非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer : NSCLC）

I. はじめに

図1.1に最近の国立がんセンター中央病院における肺癌の治療成績を臨床病期、病理病期別に示す 。病理病期I期以外は満足のいく成績ではなく、治療成績を改善するために今後もさらなる臨床試験を行っていかなければならない。1997年に発表されたASCOの切除不能NSCLCのガイドライン を表1.1に示すと共に進行NSCLCの治療成績を化学療法中心に以下に述べる。

図1.1 国立がんセンター中央病院におけるNSCLCの臨床病期、病理病期別の生存曲線

表1.1 ASCOによる切除不能NSCLCの治療ガイドライン2

II. 化学療法

a) 1990年以前

1)単剤での効果

　1990年以前開発された薬剤中、単剤でNSCLCに対し15％以上の奏功率（response rate: RR）を示した薬剤はCDDP、VDS、VLB、MMC、IFOの5剤であった 。この中でもCDDPが最も奏功率の再現性が高く、血液毒性も少ないことから併用化学療法の基本薬剤となっている。ETPの奏功率は平均すると9％であるが、CDDPと相乗効果が見られるために欧米ではCDDPとの併用療法が使用されるようになった。また、CDDPの誘導体であるCBDCAは単剤では平均10％と低い奏功率であるが欧米ではよく使用されている。その理由は消化器症状、腎毒性、聴力障害などがCDDPに比べ軽減されたこと、CDDPとCBDCA単剤の直接の比較試験はないが、以下の無作為比較試験(randomized clinical trial: RCT)の結果による。ECOGで行われたVLB+CDDP(VP) 群、MMC+VLB+CDDP(MVP) 群、MVPとCPA+ADM+MTX+Procarbazine(CAMP)の交代療法群、CBDCA単剤治療後、癌の進行がみられた時MVPに変更する群、iproplatin単剤治療後、癌の進行がみられた時MVPに変更する群の5群での無作為比較試験(randomized clinical trial : RCT)でRRはそれぞれ13%、20%、13%、9%、6％であり単剤群では併用化学療法群より奏功率は低かったがMSTはCBDCA群が31.7週と他の治療群より有意に優れていたという報告と 、EORTCで行われた ETP+CDDP群とETP+CBDCA群のRCTでそれぞれRRは27％、16％、MSTは30週、27週と有意差を認めなかった とういう報告ある。

2）併用療法

　1970年代後半からCDDPと上記4剤の抗癌剤との併用化学療法が検討された。再現性の高い併用化学療法としてアメリカではCDDP+ETP, CDDP+VLB、ヨーロッパではCDDP+VDS, CDDP+teniposide、MMC+IFO+CDDP、日本ではCDDP+VDS、CDDP+VDS+MMCが標準治療法として用いられるようになった 。どの併用療法も同等の治療効果があると考えられている。

単剤と併用療法のRCTがいくつか報告されている（表1.2）。VDS又はETP単剤とそれにCDDPを加えた併用療法とのRCTでは併用療法のほうが奏功率が高く、MSTも有意に優れていた。一方CDDP単剤とCDDPを含む併用療法では併用療法のほうが奏功率は高かったが、生存期間には差を認めないものが多かった。Marinoらにより単剤と併用化学療法のメタアナリシスがなされたが1年後の死亡率はオッズ比で0.80であり生存において併用療法のほうが単剤化学療法よりも良好であった 。

CDDPとの2剤併用療法ともう1剤加えた3剤併用療法の比較試験も施行された（表1.3）。その中でもCDDP+VDS 又はVLBにMMCを加えた併用療法（MVP）はCDDP+VDS又はVLB（VP）よりも高い奏功率が報告されたためMVPとVPのRCTが数多くなされた4,28。しかし、奏功率はMVPで有意に優れているものの生存期間には有意差を認めず、VP群のほうが長いMSTを示すものが多く見られた。他に3剤併用療法としてCDDP+VDS+ETP がRR:40.3％、MST:12ヶ月 、MMC+IFO+CDDP(MIC)がRR：56％、MST:9.2ヶ月 、CDDP+ETP+IFOがRR:26%、MST:6ヶ月 、CDDP+VDS+IFOがRR:47.5%と報告されている 。これらの成績からも３剤併用しても治療成績の向上は認められないと考えられている。

ECOGが1980年代に当時最もNSCLCに効果があると考えられていたCPA+ADM+MTX+procarbazine(CAMP)群、MMC+VLB+CDDP（MVP）群、CDDP ＋ETP(PE)群、VDS+CDDP(VP)群の4群のRCTを行っている 。それぞれ奏功率はCAMP:17%、MVP:31%、PE群:20%、VP群:25%、MSTはCAMP:25.1週、MVP:26.0週、PE:22.0週、VP:26.6週であり奏功率はMVP群で有意に高かったもののMSTには各群で有意差はなかった。このRCTではどの併用療法も標準治療にはなり得ないと結論している。

3)CDDPのdose intensity

　1981年にGrallaらはVDS+CDDP(VP)療法においてCDDPの投与量を120mg/m2と60mg/m2に分けたRCTを報告した12。CDDP:120mg/m2の群で奏功例での奏功期間とMSTが有意に延長していたため、それ以降、治療効果はCDDPの投与量に依存すると考えられた。しかし、KlasterskyらはCDDP+ETP療法においてCDDP:120mg/m2の高用量群と60mg/m2の低用量群のRCTを施行したがそれぞれ奏功率は29％と25％、生存期間は28週と33週であり、共に差が見られず高用量群で毒性が強く出現したと報告した 。GandaraらがCDDP:200mg/m2（100mg/m2×2 : day1,8）の第II相試験を行い奏功率が単剤で36％と優れていたことを報告したため 、SWOGがCDDP:100mg/m2（50mg/m2×2 : day1,8）群、CDDP:200mg/m2（100mg/m2×2 : day1,8）群、CDDP(200mg/m2（100mg/m2×2 : day1,8）)+MMC群の3群のRCTを施行した 。それぞれ奏功率は12％、14％、27％とCDDP+MMC群が他の2群に比べ有意に高く、MSTは6.9ヶ月、5.3ヶ月、7.2ヶ月と3群間で有意差がなかった。この結果を踏まえ、現在ではCDDPの投与量を増やしても生存期間の延長は得られないと考えられている。

4）併用化学療法とbest supportive care(BSC)の比較試験

　4期NSCLCでは併用化学療法を施行してもMSTは短く、1年生存率も低い為、化学療法の副作用を補うような患者の利益があるかどうかは1990年初頭まで常に議論の対象となっていた。そのため併用化学療法とBSCのRCTがいくつか施行された（表1.4）。最初に報告したCormierらは併用化学療法群のほうが有意に生存期間が延長することを報告した29。他に2つのRCTもそれを支持した30,31。その中でもRappらが報告したRCTでは化学療法は生存期間を延長するだけでなく医療費も軽減することが示された30。しかし他のRCTでは生存期間は延長する傾向にあるものの症例数が少ないため統計学的な有意差がでなかった32,33,34,35,36。そこで併用化学療法とBSCのRCTのメタアナリシスがいくつかなされた（表1.5）。４つのメタアナリシスが報告され、全ての報告で化学療法群がBSC群に比べ生存期間が統計学的に有意に延長していた。52のRCTからの9387例と最も症例数が多いNon-small Cell Lung Cancer Collaborative GroupのメタアナリシスではCDDPを併用した化学療法群はBSC群に比較してMSTで2ヶ月、1年生存率で10％の改善を認めたと報告している。これらの結果に基づいて現在ではCDDPを併用した化学療法が進行肺癌の標準治療として考えられるようになった。


表1.2 NSCLCに対する単剤と2剤併用療法の第III相試験

報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(wk)
Rosso12 ETP 100 7 26
ETP+CDDP 93 26 34
Elliott13 VDS 45 7 17*
VDS+CDDP 43 33 47*
Einhorn14 VDS 42 14 18
VDS+CDDP 41 27 26
Klastersky15 CDDP 74 19 22
CDDP+ETP 72 26 26
Kawahara16 CDDP 78 12 39
CDDP+VDS 77 29 45
Crino20 CDDP 24 4 18*
CDDP+ETP 69 30 35*
Gandara11 CDDP(100mg/m2) 106 12 29
CDDP(200mg/m2) 103 13 23
CDDP+MMC 107 29 31

*: p＜0.05

表1.3 NSCLCにおける2剤併用と3剤併用の第III相試験

報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(wk) 生存期間の有意差
Bonomi4 CDDP+VLB 176 13 23 NS
CDDP+VLB+MMC 175 20 23
Ruckdeschel28 CDDP+ETP 124 20 27 NS
CDDP+VDS 126 25 26
CDDP+VBL+MMC 121 31 22
Dhingra18 CDDP+ETP 57 30 30 NS
CDDP+VDS 52 35 30
CDDP+VDS+ETP 55 22 28
Einhorn19 CDDP+VDS 41 27 26 NS
CDDP+VDS+MMC 41 20 17
Crino20 CDDP+ETP 57 30 35 NS
CDDP+ETP+MMC 69 26 37
Weick21 CDDP+ETP 135 15 26 NS
CDDP+VBL 142 24 23
CDDP+VBL+MMC 134 17 22
Shinkai22 CDDP+VDS 63 23 40 NS
CDDP+VDS+MMC 61 35 46
Fukuoka23 CDDP+VDS 63 33 50 NS
CDDP+VDS+MMC 68 43 42

表1.4 NSCLCにける化学療法とBSCとの無作為比較試験

報告者 治療法

症例数

BSC/Chemo

 MST(wk):BSC/Chemo P value
Cormier32 MTX+ADM+CPA+CCNU 19/20 9/31 0.0005
Rapp33 CPA+ADM+CDDP/CDDP+VDS 50/43/44 17/25/33 0.05/0.01
Cartei34 CDDP+CPA+MMC 50/52 17/37 0.0001
Quoix35 CDDP+VDS 10/28 17/27 0.33
Ganz36 CDDP+VLB 26/22 14/19 0.26
Woods37 CDDP+VDS 91/97 17/27 0.33
Cellerino38 CPA+Epirubicin+CDDP/MTX+ETP+CCNU 57/58 21/34 0.135
Kassa39 CDDP+ETP 43/44 17/22 0.28

表1.5 BSCと化学療法のメタアナリシス

報告者 Trialの数 結果 結論
Souquet40 7 Reduced mortality at 3 and 6mo Chemotherapy to be offered
Grilli41 6 6-wk gain in survival(24% reduction in probability of death) Chemotherapy for selected patients
Marino42 8 Median survival 3.9 vs 6.7mo(20% more at 6mo) Chemotherapy to be offered
NSCLC Collaborative Group43 11(8 cisplatin based) Median survival 6 vs 8 mo; 1-y survival; 16% vs 26% Chemotherapy improves survival

b)新規抗癌剤(1990年以降)

1990年代になってからNSCLCに優れた抗腫瘍効果を持つ新規抗癌剤が登場した。それらの単剤の成績を(表1.6)に示す。以下にそれぞれの新規抗癌剤について述べる。

表1.6 NSCLCにおける新規抗癌剤単剤の効果
薬剤 症例数 奏功率(%) MSTの平均(週) 1年生存率(%)
Paclitaxel 217 26 37.3(24-56) 41
Docetaxel 300 26 41(27-48) 52
Vinorelbine 621 20 32.5(29-40) 24
Gemcitabine 571 21 40.6(31-49) 39
Irinotecan 161 34 35(27-42) NA

1) Vinorelbine(VRB)

　VRBはマダガスカル島のニチニチソウの茎、葉、根から抽出された成分から半合成されたビンカアルカロイドでありフランスで開発された。VRBは微小管の構成成分であるtubulinのβサブユニットと結合しtubulinの重合を阻害することにより細胞分裂をＭ期に停止させ抗腫瘍作用を示す 。他のビンカアルカロイド系抗癌剤であるVCR、VLBに比べ神経の微小管に対する親和性が弱いため、神経毒性が軽減されるという特性がある。

　欧米ではVRBの単剤投与の第Ｉ層試験で主に毎週投与がなされDLT(dose limiting toxicity)は好中球現象と白血球減少、MTD(maximum tolerated dose)は30mg～35mg/m2であり、週1回30mg/m2が推奨された。日本ではVRB単剤の単回投与と毎週投与の第I相試験がなされDLTは白血球減少、単回投与でのMTDは30mg/m2、週1回4週連続投与でのMTDは25mg/m2とされた 。その他の副作用として知覚異常、静脈炎、脱毛等が報告されている。第II相試験の推奨投与量は20～25mg/m2とされた。VRB(25mg/m2)単剤の早期第II相試験、後期第II相試験が施行され、奏功率はそれぞれ38.1%(8/21)、30.7%(23/75)と報告されている。

併用療法として欧米ではCDDPとの併用が検討され、いくつかの第III相試験が施行されている（表1.7）。Le ChevalierらはVRB(30mg/m2) + CDDP(100mg/m2)群、VDS(3mg/m2) + CDDP(100mg/m2)群、VRB(30mg/m2)群の第�｡相試験を施行しVRB+CDDP群がVDS+CDDP群、VRB単剤群に比べ奏功率、生存期間とも有意に優れていたと報告している 。SWOGはVRB(25mg/m2) + CDDP(100mg/m2)群とCDDP(100mg/m2)群の第III相試験を施行し、奏功率、MSTとも併用群が有意に優れていたと報告している 。日本ではCDDP、MMCとの併用療法が検討された。VRB+CDDP+MMCの第I-II相試験では奏功率が71.4%と報告された 。その後VRB(25mg/m2) + CDDP(80mg/m2) + MMC(8mg/m2)群とVDS(3mg/m2) + CDDP(80mg/m2) + MMC(8mg/m2)群を比較する後期第II相試験が施行され、奏功率はそれぞれ57.4%(31/54)、38.5%(20/52)でありVRB+CDDP+MMC群で有意に優れていた 。

表1.7 NSCLCに対するVRBを含んだ治療法の第III相試験
報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST 1年生存率(%) 生存の有意差
Wozniak54 CDDP 209 12* 6M 20 p=0.0018
CDDP+VRB 206 26* 8M 36
Le Chevalier53 CDDP+VRB 206 30* 39wks 35 p=0.045
CDDP+VDS 206 19* 32wks 27
VRB 200 16* 29wks 30
Depierre VRB 　 16* 32wks 　 NS
CDDP+VRB 　 43* 33wks 　
Perol CDDP+VRB+MMC 114 38* 34wks 45 p=0.20
CDDP+VDS+MMC 113 26* 34wks 26

2) Paclitaxel(Taxol:TAX)

　TAXはTaxus bevifolia（イチイ科、米国西部産）の樹皮から抽出されたタキサン環を有するジテルペン誘導体であり、微小管タンパク重合を促進することにより、微小管の安定化および過形成を引き起こし、細胞分裂を阻害して抗腫瘍活性を示す。

　米国では初期の1-3時間点滴の第I相試験が施行されたが呼吸困難、血圧低下、紅斑、蕁麻疹等の過敏反応が出現したためH1, H2 blocker、ステロイド、抗ヒスタミン剤による前投薬後に24時間点滴静注が施行されるようになった 。その後カナダ-ヨーロッパ多施設共同研究による進行/再発卵巣癌患者を対象としたTAXの24時間点滴静注法と、3時間点滴静注法の比較試験が施行され両者で過敏反応の頻度に差はないものの、24時間点滴法のほうが3時間点滴法よりも顆粒球減少の発現が高度であることが報告された 。それ以後、3時間投与が一般的に行われるようになった。日本での24時間点滴静注による第I相試験ではMTDが180mg/m2、DLTが白血球減少、好中球減少、第II相試験の推奨投与量は135-150mg/m2とされた 。前述のカナダ-ヨーロッパ多施設共同研究の結果をうけて3時間点滴法での第I相試験が実施され、DLTは好中球減少、末梢神経障害、点滴直後におこる血圧低下、MTDは240mg/m2、第II相試験の推奨投与量は210mg/m2とされた 。3時間点滴法による後期第II相試験が2つ施行され奏功率はそれぞれ38.3％、31.7%であった。主な副作用として血液毒性、末梢神経障害、心毒性、筋肉痛、関節痛、脱毛、悪心・嘔吐等が報告されている。

　併用療法としてはCDDPまたはCBDCAとの併用が多くなされている。CDDPとの併用療法の第I相試験ではCDDPをTAXの先に投与したほうが毒性が少ないことが明らかにされた 。ECOGではCDDP+ETP群、CDDP +TAX(135mg/m2)(24時間投与)群、CDDP+TAX(250mg/m2)(24時間投与)+G-CSF群の第III相試験が施行された73。奏功率はそれぞれ12%、31%、26%、MSTは7.6ヶ月、9ヶ月、10ヶ月であり奏功率、MST共にCDDP+TAX群（TAXの135mg/m2、250/m2両群合わせたMST：9.9ヶ月、1年生存率：38.9%）で有意にCDDP+ETP群よりも優れていた。CDDP+TAX(250mg/m2)群はCDDP+TAX(135mg/m2)群と効果は同等であるがより強い神経毒性を認めたためECOGではCDDP+TAX(135mg/m2)が標準療法とされた。EORTCではCDDP+TAX群とCDDP+teniposide群の比較試験を行った 。それぞれ奏功率は41％、28％、MSTは9.7ヶ月、9.9ヶ月であり奏功率には有意差があったもののMSTには有意差がなかった。また、GatzemeierらはCDDP+TAX群とCDDP単剤群の第�｡相試験を施行した 。奏功率は有意にCDDP+TAX群で優れていたが、生存には差がなかった。

　CBDCAとの併用のでもいくつかの第III相試験が施行されている。BelaniらによりCBDCA+TAX群とCDDP+ETP群の比較試験が施行されそれぞれ奏功率は23％、14％、MSTは33週、39週、1年生存率は32％、37％であり奏功率は有意差を認めたものの生存には有意差を認めなかった 。1999年のASCOではSWOGによりCBDCA(AUC:6)+TAX(225mg/m2, day 1)群とCDDP(100mg/m2, day1)+VRB(25mg/m2, day1,8,15,21)群の比較試験の結果が発表されそれぞれ奏功率は25％、28％、MSTは8ヶ月、8ヶ月、1年生存率は38％、36％であり奏功率、生存とも有意差はなかったがコスト、神経障害はCBDCA+TAX群で有意に高く、好中球減少、悪心の発現頻度はCDDP+VRB群で有意に高かった 。TAXの投与量を200mg/m2もしくは175mg/m2に減量すれば225mg/m2と同じ抗腫瘍効果を示し神経障害の危険性も減らせるという考えもありCBDCA+TAX(175mg/m2)群とCBDCA+TAX(225mg/m2)群の比較試験が施行されている 。奏功率、生存期間には有意差はなく高用量群で神経障害は血球減少症をより多く認められたと報告されている。GatzemeierらはCDDP(80mg/m2)+TAX(200mg/m2)群とCBDCA(AUC:6)+TAX(200mg/m2)群の第�｡相試験の結果を報告している 。それぞれ奏功率は28％、25％、MSTは9.8ヶ月、8.5ヶ月、1年生存率は38%、33%であり奏功率では有意差はなかったがMSTは有意にCDDP+TAX群で優れていた。TAXの併用療法による第�｡相試験の結果を表1.8にまとめた。

表1.8　NSCLCに対するTAXを含んだ治療法の第III相試験の結果
報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST 1年生存率(%) 生存の有意差
Bonomi65,66, CDDP+TAX±G-CSF 381 30* 9.9M 38.9 P=0.048
CDDP+ETP 193 12* 7.6M 31.8
Gatzemeier68 CDDP+TAX 202 26* 8.1M 32 P=0.86
CDDP 206 16* 8.6M 35
Giaccone67 CDDP+TAX 155 41* 9.9M 28 P=0.971
CDDP+teniposide 162 28* 9.7M 25
Belani69 CBDCA+TAX 190 23 33wks 32 NS
CDDP+ETP 179 14 39wks 37
Kelly70 CBDCA+TAX 208 25 8M 38 NS
CDDP+VRB 202 28 8M 36
Gatzemeier72 CDDP+TAX 284 28 9.8M 38 P<0.05
CBDCA+TAX 279 25 8.5M 33
Kosmidis71 CBDCA+TAX(175mg/m2) 99 25.6 9.5Ｍ 37 NS
CBDCA+TAX(225mg/m2) 99 31.8 11.4M 44

NS: not significant, *: p＜0.05

3) Docetaxel(Taxotere: TXT)

　TXTはローヌ・プーランローラー社がCNRS（フランス国立科学研究所）との共同研究によりセイヨウイチイの一種であるヨーロッパイチイの針葉抽出物を前駆物質として1984年に半合成した抗悪性腫瘍薬である。作用機序は同じタキサン類であるTAXと同様である。

　欧米では種々の投与法で第I相試験が検討された。DLTは好中球減少、口内炎であり、第II相試験には100mg/m2、3週毎、1時間投与が推奨された。同スケジュールでの未治療進行NSCLCに対する4つのTXT単剤の第II相試験を総合すると158症例での奏功率は29％、MSTは9ヶ月、1年生存率は39％であった。日本ではMTDは70～90mg/m2、DLTは白血球減少、好中球減少であり、第II相試験には60mg/m2、3～4週毎投与が推奨された 。TXT：60mg/m2、3～4週毎投与で前期第2相臨床試験、後期第II相臨床試験が施行され奏功率はそれぞれ21.4%(9/42)、25%(18/77)であった , 。また日本で行われた他の未治療進行NSCLCに対するTXT単剤の第II相試験では奏功率は19％、MSTは297日であった 。主な副作用として血液毒性の他に過敏反応、脱毛、末梢神経障害、悪心・嘔吐、浮腫等が観察されている。過敏反応の頻度はTAXより少なく必ずしも前投薬を必要としない。

　併用療法としてCDDP、CBDCAとの併用が検討されている。欧米でのCDDP＋TXTの第2相試験では奏功率は32％～48％、MSTは8～13ヶ月であった （表1.9）。またCBDCA(AUC:6) +TXT(80mg/m2)で第II相試験が施行され奏功率は48％（13/27）であった。TXT+CDDP、TXT+CBDCA共に標準治療とのRCTが現在進行中である。日本ではCDDPとTXT併用の投与量が渡辺らによりCDDP: 80mg/m2、TXT:60mg/m2に決定され、現在CDDP+VDSとのRCT中である。

表1.9 CDDP+TXTの第II相試験
報告者 症例数 CDDP(mg/m2) TXT(mg/m2) 奏功率(%) MST(月)
Belani 47 75 75 32 11.5
Millward 47 75 75 39 10
Le Chevalier 51 100 75 33 8
Androulakis 53 100 80 48 13

4) Gemcitabine(GEM)

　GEMはデオキシシチジンの糖鎖の2ﾕ位の水素をフッ素に置換したヌクレオシド誘導体であり、1983年に米国イーライリリー社が合成した新しい抗悪性腫瘍剤である。本剤は類似構造をもつシタラビン(Ara-C)と同様に細胞内に取り込まれた後、三リン酸体に代謝されてDNA合成を阻害する。しかしこの際、Ara-Cとは異なる作用機序と代謝特性を有し、Ara-Cよりも高い抗腫瘍活性と広範な抗腫瘍作用スペクトルを示す。そのため、Ara-Cでは効果が不十分な固形腫瘍に対しても抗腫瘍作用を示す。

　欧米では種々のスケジュールで第I相試験が施行され、有効性と副作用のバランスから週1回3週連続で1000mg/m2を30分投与し1週休薬を1コースとするスケジュールが推奨された 。DLTは骨髄抑制であった。日本の第I相試験でのDLTは骨髄抑制(白血球数、好中球数および血小板数の減少)で、MTDは1000mg/m2であると考えられた 。第II相試験には800mg/m2で週1回3週連続投与後1週休薬が推奨された。しかし、海外の臨床試験における800mg/m2、1000mg/m2、1200mg/m2以上における副作用の発現状況に差がなかったこと、さらに日本における前期および後期代II相試験で1000mg/m2以上の投与量を検討した結果などから現在日本ではNSCLCに対する用量として週1回1000mg/m2が推奨されている 。前期第II相試験はステップI、IIに分けて行われた。ステップIでは800mg/m2が、ステップIIでは1000mg/m2が投与され奏功率はそれぞれ10.3% (3/29)、14.3%(5/35)であった（NSCLC症例のみ） 。後期第II相試験はA,Bの2つのグループで施行された。1000mg/m2が投与され奏功率はそれぞれ26.0%(19/73)、20.9%(14/67)であった , 。副作用としては骨髄抑制、GOT, GPT上昇、悪心・嘔吐、食欲不振、疲労感、発熱、皮疹等が認められた。イギリスでは300人の症状があるNSCLC患者に対するGEM単剤とBSCの比較試験が施行された , 。GEM群の奏功率は17.4%であり登録後2ヶ月以内に放射線照射が必要となった症例がGEM群で7％であったのに対しBSC群で17.4%であった。生存のデータはまだ出ていない。副作用は骨髄抑制も含めて概して軽くGEMはNSCLCに効果があると結論されている。また、GEMと今までの標準治療法の1つであったCDDP＋ETP(PE)とのrandomized phase II試験がヨーロッパと台湾から報告されている 。どちらの試験も奏功率、生存率に有意差を認めずGEMはPEと同等の効果があるとしている。またGEM群のほうが入院日数が少なく副作用に関しては赤血球輸血、neutropenic feverの頻度、脱毛、悪心・嘔吐が軽度であった。

　併用療法ではCDDPとの併用が欧米で検討されておりいくつかの比較試験が報告されている。Hoosier Oncology GroupはGEM +CDDP(GP)とCDDP単剤との第III相試験を施行した 。CDDPはday1に100mg/m2、GEMは各群ともday1,8,15に1000mg/m2投与され4週毎に繰り返された。奏功率はGP群で30.4%、CDDP群で11.1%、MSTはGP群で9.1ヶ月、CDDP群で7.6ヶ月であり奏功率、MST共に有意にGP群で優れていた。スペインではGEM+CDDP(GP)とETP+CDDP(EP)の第III相試験が施行された 。GEMは1250mg/m2でday1,8に、ETPは100mg/m2をday1,2,3に投与された。CDDPは各アームとも100mg/m2をday1に投与された。各群とも3週毎に投与された。奏功率はGP群が40.6%、EP群が21.9%、estimated MSTはGP群が8.7ヶ月、EP群が7.2ヶ月、1年生存率はGP群が32％、EP群が26％であった。奏功率は有意にGP群で優れていたものの生存で有意差を示すには症例数が足りなかった。イタリアではGEM+CDDP(GP)とMMC+IFO+CDDP(MIC)の第III相試験が施行された 。GP群ではGEMはday 1,8,15に1000mg/m2、CDDPはday2に100mg/m2が4週毎に投与された。MIC群ではday1にMMC:6mg/m2、IFO:3g/m2がday2にCDDP:100mg/m2が4週毎に投与された。奏功率はGP群で40％、MIC群で28％、MSTはGP群で35週、MIC群で38週であり奏功率には有意差を認めたものの生存には有意差を認めなかった。GEMを用いた比較試験の結果を表1.10に示す。

表1.10 NSCLCに対するGEMを含んだ治療法の第III相試験

報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(mo) 1年生存率(%)
Anderson98 GEM+BSC 150 17.4 NR NR
BSC 149 　 NR NR
Manegold99 GEM 71 18.2 6.6 NR
ETP+CDDP 75 15.2 7.6 NR
Perng101 GEM 27 13.2 9.2 NR
ETP+CDDP 26 20.8 12.0 NR
Sandler102 GEM+CDDP 260 30.4* 9.1* NR
CDDP 262 11.1* 7.6* NR
Cardenal103 GEM+CDDP 69 40.6* 8.7 32
ETP+CDDP 66 21.9* 7.2 26
Crino104 GEM+CDDP 155 38* 8.6 NR
MMC+IFO+CDDP 152 26* 9.6 NR

*: p＜0.05、NR: not recorded

5) Irinotecan(CPT-11)

　CPT-11は中国原産の植物「喜樹」から抽出された植物アルカロイドであるカンプトテシンの誘導体である。カンプトテシンは米国NCIで行われた研究で優れた抗腫瘍性が認められたが、臨床試験で強い副作用が発現し、研究が中止された。しかしカンプトテシンの抗腫瘍効果を増強し、毒性軽減を目的とした誘導体研究の結果、日本においてCPT-11が開発された。作用機序はDNAの高次構造の変化に密接に関与するトポイソメラーゼIの阻害によるDNA合成阻害である。本剤はプロドラッグであり、体内で活性体SN-38に変換される。

CPT-11の臨床試験は日本で多く行われている。日本でのCPT-11単剤の第I相試験は3～4週毎の単回投与と週1回4週連続投与で行われた。3～4週毎の単回投与ではMTDは250mg/m2以上、DLTは白血球減少であり、週1回4週連続投与ではMTDは125mg/m2、DLTは白血球減少並びに下痢であった。前期第II相試験は200mg/m2の単回投与で行われ、奏功率は初回治療例で30.8%(4/13)、既治療例で3/22(13.6%)、全体で20％(7/35)であった。後期第II相試験では週1回100mg/m2投与で実施され奏功率は初回治療例で34.3%(23/67)、既治療例で0%(0/26)であった 。副作用としてはDLTの他に悪心・嘔吐、腹痛、食欲不振、血色素減少等が多く報告されている。

併用療法ではCDDPとの併用が多く報告されている。日本ではMasudaらがCDDP(80mg/m2: day 1)+CPT-11(60mg/m2: day 1,8,15)4週毎投与での多施設第II相試験を施行し奏功率が52％(33/64)、MSTが44週であったと報告している 。この結果を受けて日本ではCPT-11＋CDDP（CP）とVDS ＋CDDP（VP）を比較した第III相試験が西日本と東日本で2つ施行された。西日本を中心として施行された第III相試験にはこの2群の他にCPT-11単剤の群も追加されている。この2つの第III相試験の結果がﾕ99年のASCOで発表された。西日本を中心として施行された比較試験では奏功率がCP群: 43.3%、VP群:30.6%、CPT群: 20.5%、MST はCP群: 51.7週、VP群: 47.4週、CPT群: 47.1週、1年生存率はCP群: 48.5%、VP群: 39.9%、CPT群: 43.5%であった。奏功率ではCP群が有意に優れていたが、MST、1年生存率はCP群で良好であったものの有意差はなかった。しかし、IIIB期、IV期でのサブセット解析でIV期ではMST、1年生存率で有意にCP群が優れていた 。東日本で行われた比較試験では奏功率はCP群: 28.6%、VP群: 21.8%、MSTはCPT群: 45.4週、VP群: 49.6週、1年生存率はCP群: 43.4%、VP群: 47.7%であり両者に有意差はなかった （表1.11）。

表1.11 NSCLCに対するCPT-11を含んだ治療法の第III相試験
報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(週) 1年生存率(%)
Masuda114 CPT-11+CDDP 130 43.3 51.7 48.5
VDS+CDDP 126 30.6 47.4 39.9
CPT-11 129 20.5 47.1 43.5
Niho115 CPT-11+CDDP 104 28.6 45.4 43.4
VDS+CDDP 106 21.8 49.6 47.7

III. 放射線・化学療法

　従来、切除不能III期NSCLCの標準治療としては放射線療法とされてきたがMSTは7～10ヶ月、5年生存率は5～7％と満足できる数字とはいえなかった 。

　Higginsらにより報告されたVeterans Administration trialは小細胞癌も含めた肺癌の男性を対象とした放射線療法とBSCのRCTである 。146人がBSCで治療され、308人が40～50Gyの放射線療法で治療された。1年生存率はBSC群が16％、放射線療法群で22％であり放射線療法群が有意に優れていた。古い放射線治療のmodality、不十分な放射線線量、小細胞癌患者も対象としていることなどいろいろ問題点も指摘されるが、この報告に基づいて肺癌治療の中での放射線療法の役割が確立された 。RTOGは切除不能NSCLCに対する適切な放射線線量を決めるために40Gyのsplit-course群と40Gy、50Gy、60Gyのcontinuous-course群(それぞれ1日1回2Gy、週5回照射)のRCTを施行した , , 。このRCTにより60Gyの放射線療法群は照射野の縮小率、局所再発率、1，2年生存率が40Gy群、50Gy群より優れていることが示されたが、5年生存率は4群全てで5％と差がなかった。このRCTにより標準的放射線治療として1日1回2Gy、週5回の総線量60Gyが推奨されるようになった 。

　Southeastern Cancer Study Group(SECSG)では�｡期NSCLCを対象にVDS(3mg/m2/week)単独、RT(60Gy)単独、VDS+RTのRCTを施行した。MSTはそれぞれ10.1ヶ月、8.6ヶ月、9.4ヶ月、2年生存率はそれぞれ12%、12.5%、14%、5年生存率は1%、3%、3%で3群間に全く差が見られず、RTによる延命効果は認められなかった 。切除不能�｡期NSCLCの成績の改善には局所コントロールの改善とmicro metastasisの根絶の2つが必須である。このためRTの照射方法の改良、化学療法の併用等の切除不能�｡期NSCLCの成績を挙げるための臨床研究がなされることになった。

　局所コントロール改善のためにRTの照射法の改良をみた臨床試験の1つにRTOGが施行した1日2回、1回1.2Gyのhyperfractionated RT(HRT)で総線量が60Gy、64.8Gy、69.6Gy、74.4Gy、79.2Gyの5群のRCTがある 。69.6Gy群、74.4Gy群、79.2Gy群で生存に有意差はなく69.6Gy群のMSTは13.0ヶ月、2年生存率は29%であり69.6Gyより低い総線量群よりも有意に良好であった。また、Saundersらは1日3回1回1.5Gyで12日連続して54Gy照射するcontinuous hyperfractionated accelerated RT(CHART)を62例で検討し、CRが40％、2年生存率が29％と優れた成績を報告した 。これをうけてイギリスではCHART群とconventional　RT(60Gy/30Fr/6week)のRCTを施行している。中間解析では2年生存率がCHART群で30％、conventional RT群で20％と有意にCHART群で優れていると報告された 。

　化学療法と放射線療法の併用では化学療法をRTの前に施行するsequential法と、RTと同時に施行するconcurrent法が検討されている。

　RT単独と化学療法＋RTのSequential法の切除不能�｡期NSCLCに対するRCTの結果を（表1.12）に示す。Sequential法では化学療法により遠隔転移再発の減少とRT前に腫瘍量を減少させることにより成績の改善を期待している。有意に化学療法＋RTがRT単独に比べて生存に寄与したことを示したRCTは3つある。Dillmanらにより報告されたCALGBのRCTはVLB+CDDPによるinduction chemotherapy 2コース後day 50からconventional RT(60Gy/30Fr)を施行する群とRT単独群を比較したものでありMST、2年生存率、5年生存率は化学療法＋RT群が13.7ヶ月、26％、17％、RT単独群が9.6ヶ月、13％、6％であり有意に化学療法＋RT群で優れていた , 。このRCTは180例の症例登録がされた中間解析の時点で治療効果に差を認めたため、打ち切られている。この結果を追試するためRTOGとECOGは共同でDillmanらが施行したRCTの2群の他に1日2回、1回1.2Gy、総量69.6GyのHRT群を加えた3群のRCTを施行した , , ,155。MST、1年生存率、5年生存率は化学療法＋RT群が13.8ヶ月、60％、8％、conventional RT群が11.4ヶ月、46%、5％、HRT群が12.3ヶ月、51％、6％であり化学療法＋RT群が他の群に比べ有意に優れていた。これら2つのRCTではPSが0,1であり体重減少が5％以下という厳しい適格条件を満たした症例を対象として行われていた。もう1つのpositive trialはLe Chevalierらにより施行されたRT単独群(65Gy/26Fr)とRTの前後に3コースのVCPC(VDS/lomustine/CDDP/CPA)施行する化学療法＋RT群のRCTである , , 。MST、2年生存率、5年生存率はRT単独群で10ヶ月、14％、3％、化学療法＋RT群で12ヶ月、21％、6％であり有意に化学療法＋RT群で優れていた。また遠隔転移率は化学療法＋RT群で有意に低かったが局所コントロールに関しては5年の時点で両群とも92％の進展があり有意差がなかったため、著者は化学療法＋RTは遠隔転移を減少させることにより生存に寄与するがそれは限られており、さらなる生存の改善には局所コントロールが大切であると結論した。他の化学療法＋RT群とRT単独群のRCTには化学療法＋RT群の生存への寄与を示せなかったものもいくつかあるがそれらの化学療法にはNSCLC患者に最適でないregimenが使われていた等の批判がある , 。近年、症例数が少なく生存への寄与を示せなかったいくつかのいくつかの臨床研究 , , も含めたsequential法の化学療法＋RT群とRT単独群のメタアナリシスが3つ報告された。Non-Small Cell Lung Cancer Cooperative Groupは22のRCTの3033人を検討した 。これらのRCTのうち11がCDDPベースのinduction chemotherapyを施行しており、古いRCTではアルキル化剤やanthracyclineベースのinduction chemotherapyがなされていた。CDDPベースのchemotherapyをすることにより13％の死亡率の低下、4％の2年生存率の改善、2％の5年生存率の改善が示された。Marinoら やPritchardら によるメタアナリシスでもCDDPベースのinduction chemotherapyにより同様のbenefitが示された。Pritchardらはinduction chemotherapyによりMSTが10.3ヶ月から12ヶ月に改善すると報告している。

　Concurrent法では局所コントロールの改善をねらったradiosensitizerとして少量の抗癌剤を使った化学療法の併用とmicrometastatic diseaseの根絶と局所コントロールの改善をねらった通常量の化学療法の併用の検討がなされてきた。通常量の化学療法とRTの同時併用する場合は副作用が増強するため、抗癌剤の量を減量するか、RTの照射量または照射法を変更する必要があることが多い。

　Radiosensitizerとしての化学療法とRTの同時併用群とRT単独群のRCTがいくつか報告されている（表1.13）。BLM、Ｈydroxyurea、Ｌevamisoleをradiosensitaizerとして単剤で使ったRCTでは生存への寄与は証明されなかった , , 。Schaake-KoningらはCDDPをradiosensitizerとして使った3群のRCTを報告している 。切除不能NSCLCを対象としてRT単独群(55Gy: split)、CDDP（30mg/m2/week）＋RT群、CDDP（6mg/m2/day）+RT群を比較しており、3年生存率はそれぞれ2％、13％、16％でありdaily CDDP+RT群はRT単独群に比べ有意に良好であった。3群間で遠隔転移が出現するまでの期間には差がなく、daily CDDP+RT群の生存への寄与への原因は局所コントロールの改善によるものとされた。JeremicらはCBDCAをradiosensitizerとして用いたHRT(69.6Gy)単独群と化学療法（CBDCA:50mg/day、ETP:50mg/day）＋HRTのRCTを報告している 。MSTはそれぞれ14ヶ月、22ヶ月、4年生存率はそれぞれ9％、23%であり有意に化学療法＋RT群で優れていた。

　標準量の化学療法とRTの併用療法のRCTは日本の肺癌内科西日本グループが報告している 。CDDP（80mg/m2:day1,29）+VDS(3mg/m2: day1,8,29,36)+MMC(8mg/m2:day1,29)の化学療法にRTをconcurrent（28Gy/14Frを照射した10日間休止期間後、再び28Gy/14Frを照射）に照射する群(C群)とsequential（56Gy/28Frをsplitなしに照射）に照射する群(S群)の第�｡相試験を施行し奏功率がC群: 84％、S群: 66％、MSTはC群: 16.5ヶ月、S群: 13.3ヶ月、2年、3年、4年、5年生存率はそれぞれC群で34.6％、22.3％、16.9%、15.8%、S群で27.4%、14.7%、10.1%、8.9%であり奏功率、MSTは有意にC群で良好であった（表1.14）。

　1990年代に入り開発されたNSCLCに効果のある新規抗癌剤を含んだregimenとRTとの組み合わせも試みられている。1999年のASCOでは切除不能�｡期NSCLCに対するCDDP+GEM、CDDP+TAX、CDDP+VRBをindction Cx と放射線と同時に併用するCxとして用いるrandomized pahse II study(CALGB 9431)が報告された （表1.15、1.16）。奏功率、MST、1年生存率はそれぞれCDDP+GEM群が63％、17.2ヶ月、62％、CDDP+TAX群が52％、14.1ヶ月、63％、CDDP+VRB群が59％、17.7ヶ月、67％であり良好な成績を示した。またいずれのCxも放射線療法と併用可能であることが示された。しかし、まだ新規抗癌剤を使用したregimenとRTの併用療法は多くは第I、II相試験の段階であり、今後の比較試験の結果が待たれる。

　現在のところ切除不能III期NSCLCは局所コントロール、遠隔転移再発の防止ともに満足できる状態にない。CxとRTの併用が標準療法とされているがCxの種類、RTの照射量、照射法等まだ議論の余地が多いところである。今後さらなる進歩が望まれる。

表1.12 切除不能局所進行NSCLCにおけるsequential Cx+RTとRT単独の第III相試験
報告者 症例数 治療法 奏功率(%) MST(mo) 生存率(%)
2年 3年 4年
LeChevalier137,138,139 176 VCPC×3→RT(60Gy) →VCPC ×3 31 NS 21* 12*
177 RT(65Gy) 35 NS 14* 4*
Dillman132,133 78 CDDP+VLB→RT(60Gy) 46 13.7* 26 24 19
77 RT(60Gy) 35 9.7* 13 10 7
Sause134,135,136, 151 CDDP+VLB→RT(60Gy) 　 13.8* 　 　 　
149 RT(60Gy) 　 11.4* 　 　 　
152 HRT(69.6Gy) 　 12.3 　 　 　
Mattson141 119 CAP ×3→RT(55Gy) 49 11 19 　 　
119 RT(55Gy) 44 10.3 17 　 　
Morton140 56 MACC×2→RT(60Gy) 55 10.4 21 　 　
58 RT(60Gy) 64 10.3 16 　 　

VCPC:VDS/cyclophosphamide/CDDP/lomustine, NS: not stated, 
CAP: cyclophosphamide/ADM/CDDP, 
MACC: MMC/ADM/cyclophosphamide/lomustine, *: p＜0.05

表1.13 Radiosensitizing Cxを使った同時併用放射線化学療法とRT単独の第III相試験

報告者 症例数 治療法 奏功率(%) MST(mo) 生存率(%)
2年 3年 4年
Schaake-Koning151 107 RT(55Gy)+daily CDDP 　 　 26 16* 　 　 　
114 RT(55Gy) 13 2*
109 RT(55Gy)+weekly CDDP 19 13
Jeremic 52 HRT(64.8Gy)+C(100mg: day 1,2) and E(100mg, day 1-3), qwk during RT 74 18 35 23 21
61 RT(64.8Gy) 63 8 25 6.6 4.9
56 HRT(64.8Gy)+C(200mg, day 1,2) and E(100mg, day 1-5) 1,3,5 week of RT 62 13 27 16 16
Jeremic152 66 HRT(69.6Gy) 84 14 26 11 9*
65 HRT(69.6Gy)+ C and E daily on each RT day 92 23 43 23 23*

*: p＜0.05

表1.14 標準量のCxを用いたconcurrent RTとsequential RTの第�｡相試験

報告者 症例数 治療法 奏功率(%) MST(mo) 生存率(%)
2年 3年 4年 5年
Furuse153 156 MVP + concurrent RT(56Gy/28Fr) split 84* 16.5* 34.6 22.3 16.9 15.8
158 MVP + sequential RT (56Gy/28Fr) 66* 13.3* 27.4 14.7 10.1 8.9

MVP: MMC/VDS/CDDP, *: p＜0.05

表1.15 CALGB 9431のデザイン154

CDDP/GEM

CDDP/TAX

CDDP/VRB

CDDP 30mg/m2(day 1)+ GEM 1250mg/m2(day 1,8)を3週毎に2コース CDDP 80mg/m2(day 1)+ TAX 225mg/m2(day 1: 3時間投与)を3週毎に2コース CDDP 80mg/m2(day 1) + VRB 25mg/m2(day 1,8,15)を3週毎に2コース
CDDP 80mg/m2(day 1)+ GEM 600mg/m2(day 1,8)を3週毎に2コース＋RT(66Gy) CDDP 80mg/m2(day 1)+ TAX 135mg/m2(day1: 3時間投与)を3週毎に2コース＋RT(66Gy) CDDP 80mg/m2(day 1)+ VRB 15mg/m2(day 1,8)を3週毎に2コース＋RT(66Gy)

表1.16 CALGB 9431の成績154

CDDP/GEM CDDP/TAX CDDP/VRB

症例数

 63 60 58
血小板減少症* (grade 3,4, %) 23 0 2
白血球減少症* (grade 3,4, %) 50 50 50
食道炎# (grade 3,4, %) 49 35 24
血小板減少症# (grade 3,4, %) 55 0 0
白血球減少症# (grade 3,4, %) 49 48 27
奏功率(%) 63 52 59
MST(mo) 17.2 14.1 17.7
1年生存率(%) 62 63 67

*: はじめの2コースで発現、#: 放射線療法との同時治療中に発現

IV. 術後化学療法

　手術は早期肺癌の治療戦略において現在でも第１選択となっている。しかし、IA期を除いた手術適応が第1選択と考えられているIB、IIA、IIB、IIIA期の5年生存率はまだ満足のいくものではない。また、完全切除された患者において、局所再発よりも遠隔転移再発が圧倒的に多い （表1.17）。このことを踏まえ現在までに数多くの術後化学療法が検討されてきた。

　1965年から1980年代前半にかけてはNitrogen mustard、CPA、MTX、CCNUなどの単剤あるいは2剤を用いた術後化学療法が行われたが生存率の改善は認められなかった。最近のメタアナリシスではalkylating agent（主にCPA、nitrosurea）を術後化学療法に用いた群ではハザード比が1.15(p=0.005)、2年生存率が4％、5年生存率が5％減少したと報告されている 。

　1980年代に入りCDDPが臨床に登場するとCDDPを含んだ併用化学療法を術後化学療法として用いたRCTが行われるようになった（表1.18）。LCSGは4つのRCTを報告している。LCSGで最初に行われた臨床試験では141例のII、III期の腺癌と大細胞癌を対象にして、BCGの胸腔内投与とlevamisoleの経口投与による免疫療法群とCAP(CPA+ADM+CDDP)療法群による術後補助療法を比較した 。MST、2年生存率は免疫療法群で16ヶ月、32％、CAP群で23ヶ月、42％でありCAP群で有意に優れていた。このtrialでは免疫療法群がコンロール群と考えられていた。LCSGはI期～III期の不完全切除例172例を対象として術後治療としてのRT群(40Gy)とRT+CAP療法群のRCTを行った 。MSTはRT群で13ヶ月、RT+CAP群で20ヶ月でありRT+CAP群で有意に生存期間の延長が認められた。他にLCSGはI、II期の269例を対象にした手術単独群とCAP術後化学療法群のRCTを報告したがMST、5年生存率は手術単独群で83ヶ月、53％、CAP群で76ヶ月、57％であり有意差を認めなかった 。この試験では術後CAPのコンプライアンスが不良であった。その後LCSGはII期、III期の患者188例を対象として術後直ちにCAP療法を施行する群と、再発してからCAP療法を施行する郡のRCTを施行した 。この結果では無再発期間、生存期間共に差を認めなかった。フィンランドからはI～III期の症例（90％が�汪冝jを対象として手術単独群と術後CAP療法のRCTが報告された 。再発率、5年生存率、10年生存率はそれぞれ手術単独群で48％、56％、48％、術後CAP療法群で31％、67％、61％であり術後CAP療法群で有意に優れていた。

　以上の報告はNSCLCに対する奏功率があまり高くないCAP療法が術後療法として用いられていた。日本ではJCOGがIII期を対象として手術単独群と術後CDDP+VDS群（CDDP:80mg/m2, day 1、VDS:3mg/m2, day 1,8,15を4週毎に2～3コース）のRCTを報告している 。MST、5年生存率は手術単独群で37ヶ月、42％、術後CDDP+VDS群で31ヶ月、37％と有意差を認めなかった。他に日本では術後病期I～IIIAの完全切除例を対象として手術単独群、術後UFT群、術後CDDP+VDS+UFT群の3群でRCTが施行されている 。5年生存率はそれぞれ手術単独群：49.0%、術後UFT群：64.1%、術後CDDP+VDS+UFT群：60.6％であり術後UFT群は手術単独群に比べ有意に良好であった。このRCTは病期別に層別化していない点、I期とII期の5年生存率が術後UFT群で72.5%に比べ手術単独群で54.6％と不良な点、NSCLCに有効性を認めないUFTが術後化学療法で使用した場合に生存期間を延長することに対して合理的な説明ができない点等が問題点として挙げられている 。

　最近報告されたメタアナリシスによるとCDDPを含んだ補助化学療法は、手術単独に比べハザード比：0.87(p=0.08)、2年生存率：3％、5年生存率：5％の改善があるとされた161。ハザード比は有意ではないし、2年生存率、5年生存率で見られた改善も臨床的にみれば術後化学療法を行うメリットとしては少なすぎるであろう。

　今のところ術後化学療法の有用性は未だ確立されていないと考えられている。原因は術後化学療法として主に使われたCAP療法がNSCLCに対し効果の劣る古いregimenである点、術後化学療法群で多くの患者に実際予定されている化学療法が投与できていない点、症例数が少ない点、対象患者のステージが均一でない点（I期からIIIA期まで含まれている）等が挙げられている。現在、術後化学療法（新規抗癌剤を含んだ）のセッティングでの大規模なRCTが欧米で複数進行中である。その中の一つであるECOGのtrialが1999年のASCOにて発表された。488例のII期、IIIA期を対象として術後補助療法としてRT単独（50.4Gy/28Fr）群とRTとPE（CDDP+ETP）療法を同時併用した群のRCTであり、MST、3年生存率、5年生存率はそれぞれRT単独群で38.2ヶ月、51.7％、39%であり、RT+PE群で37.6ヶ月、49.9%、33％であった 。両者に有意差は認められずRTにPEを同時併用しても予後は改善しないことが示された。

　したがって、現段階においては臨床試験の場以外での術後化学療法の使用は勧められない。

表1.17 完全切除後のNSCLCの再発形式157
Stage 局所再発（％） 遠隔再発（％）

I

30

70

II

21

79

IIIA

10

90

表1.18 NSCLCにおける術後化学療法の第III相試験

報告者 Stage 術後治療 症例数 MST(mo) 3～5年生存率(%)
Holmes162 II、III完全切除例 CAP 62 *23 *42a
BCG+levamisole 68 *16 *32a
Lad163 I、II、III不完全切除例 CAP+RT 78 *20 *24b
RT 86 *13 *20b
Feld164 T2N0 完全切除例 CAP 136 76 60c
- 133 83 52c
Figlin165 II、III CAP 94 32.5 NA
CAP at relapse 94 　 NA
Niiranen166 T1-3N0 CAP 54 NA 67c
- 56 NA 56c
Ohta167 III PE 90 31 35c
- 91 37 41c
Wada168 I、II、IIIA UFT 103 　 *64.1c
PE+UFT 109 　 60.6c
- 98 　 *49.0c

a: 2年生存率、b: 3年生存率、c: 5年生存率、*: p＜0.05、NA: data not available

V. 術前化学療法

術前化学療法の利点としては１）早い時期に化学療法を施行することにより微小遠隔転移を根絶できる。２）局所のdown-stagingを計ることにより、完全切除率を上げることができる。３）早い時期に化学療法をした方が化学療法の腫瘍に対する感受性が高い、４）術後化学療法と違い術後合併症等がなく体に負担のない未治療の状態で施行できるので化学療法のコンプライアンスが高い、５）化学療法に対するin vivoの感受性がわかるため術後療法を考える上での手助けとなる、等が挙げられる。また欠点として１）局所治療が遅れる、２）化学療法が奏功しない場合外科切除のタイミングを逸する可能性がある、３）術中、術後の合併症、死亡率が高まる、等が挙げられる 。

手術単独で治療されたN2　diseseの５年生存率は15％～30％であり , , 、縦隔鏡で術前にN2と診断された症例の手術単独での5年生存率は9％と報告されている 。そのため、たとえ治療前に切除可能と考えられても手術単独をN2 diseaseに対する標準治療とする事に対しては議論の多いところであった。成績を改善するためIIIA期に対する術前化学療法が試みられた。MartiniらはIIIA 期136例を対象にMMC+CDDP+VLBを術前化学療法として用い、奏功率：72％、完全切除率：65％、MST：19ヶ月、5年生存率：17％と良好な成績を示している 。BurkesらもMartiniらと同じMMC+CDDP+VLBをIIIA 期55例に対象に術前化学療法として用いMST：21ヶ月、5年生存率：26％と良好な成績を示した 。第III相試験として３つの報告がなされている（表1.19）。Rosellらは術前化学療法としてMMC(6mg/m2)+IFO(3g/m2)+CDDP(50mg/m2)を3コース施行する群と手術単独群との比較試験を報告している 。MSTと3年生存率は術前化学療法群で26ヶ月、56％、手術単独群で8ヶ月、0％であり、有意に術前化学療法群で優れていた。しかし、手術単独群の成績が悪すぎることや、腫瘍切除検体のK-ras遺伝子の点突然変異が術前化学療法群で15％、手術単独群で42％と多いこと等が問題点として挙げられている。RothらもIIIAの患者を対象にCDDP +ETP +CPAを術前3コース施行し、効果があれば術後も同化学療法を追加する化学療法併用群と手術単独群の第�｡相試験を報告している 。完全切除率は化学療法併用群で39%、手術単独群で31％とほぼ同じであったがMST、3年生存率は化学療法併用群で64ヶ月、56％、手術単独群で11ヶ月、15％と有意に化学療法併用群で優れていた。化学療法併用群で完全切除率が39％と低いにも関わらず期待以上の生存率がえられていること等が問題点として挙げられている。Passらは術前術後のCDDP+ETP併用群と、術後縦隔へのRTを施行した群での無作為比較試験を行い、MSTは前者で28.7%、後者で15.6％であり前者で良好な傾向があったと報告している 。これらのrandomized trialは術前化学療法の有用性を示唆しているが、症例数も少なく先にあげたような問題点も多いためまだIIIA期おける術前化学療法の意義は確立されていない。近年、IIIA期よりも早期のstageに対しても術前化学療法が試みられるようになった。1999年のASCOでDepierreらはIB、II、IIIA期に対し術前化学療法にMIC（MMC（6mg/m2:day1）+ IFO(1.5g/m2:day1-3)＋CDDP(30mg/m2:day1-3)）療法を施行した群と手術単独群の第III相試験を報告している 。術前化学療法群で効果が認められた症例には術後にさらに2コースのMICを施行し、N２またはT3の症例には放射線照射を行っている。N2症例の割合は術前化学療法群で51％、手術単独群で43％であった。術前化学療法の奏功率は64％であり、手術死亡率、MST、3年生存率はそれぞれ術前化学療法群で7.8%、36ヶ月、49％、手術単独群で4.5％、26ヶ月、41％であった。MST、3年生存率に有意差は見られなかったが術前化学療法群に良好な傾向が認められた。

また、術前放射線化学療法を施行する試みもなされている（表1.20） 。SWOGは術前放射線化学療法としてCDDP(50mg/m2: day1,8,29,36)+ETP(50mg/m2: day1-5,29-32)とconcurrent　RT(45Gy)を施行する第II相試験をIIIA、IIIB期の患者146人を対象として施行している 。奏功率は59％、完全切除率はIIIA期で75％、IIIB期で60％、3年生存率は25％であった。治療法もtoleranceが高く、historical controlより良好な成績が得られたと結論している。

ブラジルではN2又はT4症例を対象とした術前化学療法（CDDP+VLB+MMC）と術前放射線化学療法（CDDP+5-FUとconcurrent RT(30Gy)）の第III相試験が報告されている 。術前放射線化学療法群では術後に30GyのRTを追加している。完全切除率、MST、2年生存率はそれぞれ術前化学療法群で31％、12ヶ月、21％、術前放射線化学療法群で52％、18ヶ月、40％であり有意に術前放射線化学療法群で良好であった。しかし、このtrialは残念なことにabstractのみで報告されており、long-term resultの報告がない。

現在のところ術前化学療法、術前放射線療法の有用性はまだ完全には確立されているとは言い難いため、よくデザインされたさらなる大規模なRCTが必要である。

表1.19 術前化学療法と手術単独の第III相試験
報告者 術前治療法 症例数 MST(mo) 3年生存率(%)
Rosell178 - 30 8 0
MMC+IFO+CDDP 29 26 29
Roth179 - 32 11 15
CDDP+ETP+cyclophosphamide 28 64 56
Pass180 - 14 15.6 23
CDDP+ETP 13 28.7 50
Depierre181 - 176 26 41
MMC+IFO+CDDP 179 36 49

表1.20 IIIA、IIIB患者を対象とした術前放射線化学療法の第II相試験

報告者 化学療法 放射線療法 症例数 MST(mo) 生存率
1年 2年 3年
Rusch185 CDDP+ETP 45Gy/18Fr 146 　 - 38 25
Weiden183 CDDP+5-FU 30Gy/15Fr 85 13 - - 20
Langer182 CDDP+ETP+5-FU 60Gy/30Fr 41 14 - 38 -
Straus184 CDDP+VLB+5-FU 30Gy/15Fr 41 15.5 58 - -

放射線療法は全てconcurrentの設定。

VI. 高齢者の化学療法

　肺癌は現在、日本人全体の癌死亡の第１位であるが、高齢化に伴い肺癌の平均死亡年齢は徐々に上昇し、70歳以上の高齢者肺癌の増加は特に顕著である 。高齢者は骨髄、肝、腎などの臓器機能の低下があり、また、その低下の程度の程度に個人差が大きく、毒性の予測が困難である。したがって、これまで臨床試験の対象とされることは少なく、個々の担当医の判断により、毒性・効果のバランスが適切な臨床試験によって評価されていない治療法あるいはBSC単独が選択されているのが現状であった , 。

　Beggら （ECOGのデータに基づいて）、Giovanazzi-Bannonら （Illinois Cancer Centerのデータに基づいて）、Cascinuら は高齢者と非高齢者で反応や毒性などに差がなことを示し、高齢者をプロトコールから除外したり、高齢者にfull doseの化学療法を行わないことは正当化されないとしている。また1999年のASCOではプラチナ製剤を含む併用化学療法において、年齢だけでは毒性や抗腫瘍効果に差は見られなくPSや臓器機能が良好であれば年齢でだけで治療を帰る必要はないとの報告もある , , 。しかし、シスプラチンは大量の補液が必要で外来治療も困難であり、腎毒性・神経毒性・催吐作用などの点から高齢者の治療として利便性の面で優れているとは言い難い。

　近年、イタリアのELVIS group(The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group)により70歳以上の高齢者進行NSCLC症例に対するVRB単剤(30mg/m2: day 1,8/3wk)とBSCの第III相試験が実施された 。奏功率はVRB群の19.7%、MSTはVRB群が28週、BSC群が21週でありMSTは有意にVRB群で優れていた。またQOLもVRB群で改善することが示された。この試験により、高齢者NSCLCにおいて、化学療法を行うことの意義が初めて示された。同グループは単剤で非小細胞癌に有効で、作用機序が異なり毒性が軽度であるGEMとVRBの併用療法とVRB単独の70歳以上の進行NSCLC症例に対する第III相試験を1999年のECCOで報告している 。VRB+GEM群はVRB: 30mg/m2、GEM: 1200mg/m2をday1,8で3週毎に投与され、VRB単剤群はVRB：30mg/m2をday1,8で3週毎に投与された。奏功率はVRB+GEM群: 22％、VRB群: 15%、MSTはVRB+GEM群: 28週、VRB群: 19週であり、有意にVRB+GEM群で優れていたが、毒性には大きな差が認められなかった。この結果によりELVIS　groupの70歳以上の進行NSCLC症例の標準治療はVRB+GEMとされた(表1.21)。

現在、JCOGでも高齢者NSCLCの治療法に関するStudyが進行中である。

表1.21 高齢者NSCLCに対する第III相試験
報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(wk)
ELVIS group196 VRB 76 19.7 28*
BSC 78 　 21*
ELVIS group197 VRB+GEM 60 22 28*
VRB 60 15 19*

*p≦0.05

VII. Second line chemotherapy

　BSCとプラチナ製剤ベースの併用化学療法のメタアナリシスによりプラチナ製剤ベースの併用化学療法はBSCよりも生存、QOL、コストを改善することが示されているが、生存への寄与はわずかである。現在、進行肺癌の治療の中心はプラチナ製剤ベースの併用化学療法であるのでプラチナ製剤に初めから感受性を示さないもの、あるいはプラチナ製剤ベースの併用療法後の再発に対するsecond line chemocherapyの効果に関する検討は意義があるものと考えられる。1997年に発表された切除不能NSCLCの治療ガイドラインではsecond line therapyはevidenceに基づいた有効な治療はなく今後の臨床研究の課題であるとしている。

前治療歴のある肺癌患者に対するold agentsであるVDS、ETP、epirubicin、CDDPの奏功率は10％を超えない 。近年、new agentsであるVRB、CPT-11、GEM、TAX、TXTのsecond line settingの報告がなされTXTではBSCとの第III相試験が報告されている（表1.22）。

VRB単剤では3つの報告がありその中の２つでは奏功率は0％である , 。残り１つの報告の奏功率は20％(2/10)であるが登録患者の背景がはっきりされていない 。

CPT-11単剤では日本から２つの報告がされている。Negoroらの報告 では奏功率は0％、Nakaiらの報告 では14％であった。

イタリアのグループはGEM単剤をプラチナ製剤の前治療がある患者に1コースを4週とし1000mg/m2をday 1,8,15に投与した臨床試験を報告している。症例数は32例であり、奏功率は25％、MSTは28.5週、であった 。

TAX単剤は様々な投与法で検討されている。M.D. Anderson Cancer Centerでは40例に175mg/m2を24時間で投与し、奏功率は3％、MSTは18週であった 。Ruckdeschelらは14人に200～250mg/m2を24時間で投与し、奏功率は14％、MSTは17週であった 。Socinskiらは11人に140mg/m2を96時間で投与し奏功率は0％ 、Hainsworthらは20人に200mg/m2を1時間で投与し奏功率は30％であったと報告している 。

TXT単剤は５つの報告がありそれらによると奏功率は大体20％程度である。投与法は3週毎の1回投与で投与量は日本のKawaharaらの60mg/m2の報告 を除いて100mg/m2である。症例数が80例と最も多いGandaraらの報告では奏功率が16％、MSTが7ヶ月、１年生存率が25％である。主な副作用はgrade 4の好中球減少（77％）であったが期間は短く発熱を伴ったものは14％であり致命的な症例はなかった 。

VRB、CPT-11はsecond lineとしては効果があまり見込めなさそうである。GEMは副作用も少なく奏功率も良好なものの報告数が少ないため今後の検討が必要と思われる。TAXは奏功率が0～30％と効果が一定しておらず今後の検討が待たれる。TXTは効果がある程度一定して認められており、MSTも良好なため、プラチナ製剤を含む化学療法の前治療歴のある患者を対象にVRB又はIFO群とTXT群とBSC群、TXT群との２つの第�｡試験が1999年のASCOで報告された（表1.23）。

FosselaらはTXT(100mg/m2/3wk)群、TXT(75mg/m2/3wk)群、VRB(30mg/m2/wk)又はIFO(2g/m2/day1-3/3wk)群の第III相試験を施行した 。奏功率、MST、1年生存率はTXT(100mg/m2)群で11.9%、5.5ヶ月、21％、TXT(75mg/m2) 群で 7.5%、5.7ヶ月、32％、VRB/IFO群で 1.0%、5.6ヶ月、19％であった。奏功率はTXT群がVRB/IFO群より有意に優れていたがMSTには差がなかった。1年生存率はTXT(75mg/m2)群がVRB/IFO群より有意に良好であった。ShepherdらはTXT群とBSC群の第III相試験を施行した 。TXTは最初の49例では100mg/m2、次の55例には75mg/m2で投与された。奏功率、MSTはTXT(100mg/m2)群で 6%、7.2ヶ月、TXT(75mg/m2)群で6%、9.0ヶ月、BSC群のMSTは4.7ヶ月であった。TXT(75mg/m2)群でMSTがBSCに比べ有意に優れていた。

2つの試験において奏功率は以前報告されていた成績の半分程度であったが生存はTXT(75mg/m2)群が有意に良好であった。今の段階ではTXT(75mg/m2)がsecond line chemotherapyの標準治療といえるだろう。しかし、まだ効果は十分ではないので今後の進歩が望まれる。

表1.22 Second line chemotherapyの成績
報告者 治療法 症例数 奏功率(%)
Rinaldi199 VRB(20mg/m2/wk) 18 0
Santoro201 VRB(30mg/m2/wk) 10 20
Pronzato200 VRB(25mg/m2/wk) 15 0
Nakai203 CPT-11(200mg/m2/3-4wk) 22 14
Negoro202 CPT-11(100mg/m2/wk) 26 0
Crino204 GEM(1000mg/m2/day1,8,15/4wk) 32 25
Murphy205 TAX(175mg/m2 /24hr) 40 3
Ruckdeschel206 TAX(200-250mg/m2/24hr) 14 14
Socinski207 TAX(140mg/m2/96hr) 11 0
Hainsworth208 TAX(200mg/m2/1hr) 20 30
Fossela et al , , TXT(100mg/m2/3wk) 36 22
Burris et al TXT(100m/m2/3wk) 35 17
Gandara210 TXT(100m/m2/3wk) 80 16
Kawahara209 TXT(60mg/m2/3wk) 44 21
Robinet et al TXT(100mg/m2/3wk) 27 22

表1.23 Second line chemotherapyの第III相試験

報告者 治療法 症例数 奏功率(%) MST(mo) １年生存率(%)
Fosella211 TXT(100mg/m2) 109 11.9* 5.5 21
TXT(75mg/m2) 107 7.5* 5.7 32*
VRB/IFO 101 1 5.6 19
Shepherd212 TXT(100mg/m2) 49 6 7.2 　
TXT(75mg/m2) 55 6 9.0*
BSC 92 　 4.7

*p≦0.05

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成毛韶夫. 新TNM病期分類と治療成績. 新外科学大系追補3, p15, 中山書店, 東京, 1997

Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 15: 2996-3018, 1997

Bakowski MT. Crouch JC. Chemotherapy of non-small cell lung cancer: a reappraisal and a look to the future. Cancer Treat Rev. 10(3):159-72, 1983.

Bonomi PD. Finkelstein DM. Ruckdeschel JC, et al. Combination chemotherapy versus single agents followed by combination chemotherapy in stage IV non-small-cell lung cancer: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 7(11):1602-13, 1989

Klastersky J. Sculier JP. Lacroix H, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol 07861. J Clin Oncol. 8(9):1556-62, 1990

Klastersky J. Sculier JP. Ravez P, et al. A randomized study comparing a high and a standard dose of cisplatin in combination with etoposide in the treatment of advanced non-small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol. 4(12):1780-6, 1986

Longeval E. Klastersky J. Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide in bronchogenic squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. A study by the EORTC lung cancer working party (Belgium). Cancer. 50(12):2751-6, 1982

Kris M, Cohen E, Gralla R. An analysis of 134 phase II trials in non-small cell lung cancer. IV World Conference on Lung Cancer, Toronto, Canada, 1985:39.

Eguchi K. Etou H. Miyachi S, et al. A study of dose escalation of teniposide (VM-26) plus cisplatin (CDDP) with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) in patients with advanced small cell lung cancer. Eur J Cancer. 30A(2):188-94, 1994.

Kris MG. Gralla RJ. Kalman LA, et al. Randomized trial comparing vindesine plus cisplatin with vinblastine plus cisplatin in patients with non-small cell lung cancer, with an analysis of methods of response assessment. Cancer Treatment Reports. 69(4):387-95, 1985.

Gralla RJ. Casper ES. Kelsen DP, et al. Cisplatin and vindesine combination chemotherapy for advanced carcinoma of the lung: A randomized trial investigating two dosage schedules. Ann Intern Med. 95(4):414-20, 1981.

Rosso R. Salvati F. Ardizzoni A, et al. Etoposide versus etoposide plus high-dose cisplatin in the management of advanced non-small cell lung cancer. Results of a prospective randomized FONICAP trial. Italian Lung Cancer Task Force. Cancer. 66(1):130-4, 1990.

Elliott JA. Ahmedzai S. Hole D, et al. Vindesine and cisplatin combination chemotherapy compared with vindesine as a single agent in the management of non-small cell lung cancer: a randomized study. European Journal of Cancer & Clinical Oncology. 20(8):1025-32, 1984.

Einhorn LH. Loehrer PJ. Williams SD, et al. Random prospective study of vindesine versus vindesine plus high-dose cisplatin versus vindesine plus cisplatin plus mitomycin C in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 4(7):1037-43, 1986.

Klastersky J. Sculier JP. Bureau G, et al. Cisplatin versus cisplatin plus etoposide in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 7(8):1087-92, 1989.

Kawahara M. Furuse K. Kodama N, et al. A randomized study of cisplatin versus cisplatin plus vindesine for non-small cell lung carcinoma. Cancer. 68(4):714-9, 1991.

Marino P. Preatoni A. Cantoni A, et al. Single-agent chemotherapy versus combination chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a quality and meta-analysis study. Lung Cancer. 13(1):1-12, 1995.

Dhingra HM. Valdivieso M. Carr DT, et al. Randomized trial of threecombinations of cisplatin with vindesine and/or VP-16-213 in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 3(2):176-83, 1985

Einhorn LH. Loehrer PJ. Williams SD, et al. Random prospective study of vindesine versus vindesine plus high-dose cisplatin versus vindesine plus cisplatin plus mitomycin C in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 4(7):1037-43, 1986.

Crino L. Tonato M. Darwish S, et al. A randomized trial fo three cisplatin-containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): a study of the Umbrian Lung Cancer Group. Cancer Chemoth Pharm. 26(1):52-6, 1990.

Weick JK. Crowley J. Natale RB, et al. A randomized trial of five cisplatin-containing treatments in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 9(7):1157-62, 1991.

Shinkai T. Eguchi K. Sasaki Y, et al. A randomised clinical trial of vindesine plus cisplatin versus mitomycin plus vindesine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 27(5):571-5, 1991.

Fukuoka M. Masuda N. Furuse K, et al. A randomized trial in inoperable non-small-cell lung cancer: vindesine and cisplatin versus mitomycin, vindesine, and cisplatin versus etoposide and cisplatin alternating with vindesine and mitomycin. J Clin Oncol. 9(4):606-13, 1991.

Klastersky J. Sculier JP. Nicaise C, et al. Combination chemotherapy with cisplatin, etoposide, and vindesine in non-small cell lung carcinoma: a clinical trial of the EORTC lung cancer working party. Cancer Treatment Reports. 67(7-8):727-30, 1983.

Cullen MH. Joshi R. Chetiyawardana AD, et al. Mitomycin, ifosfamide and cis-platin in non-small cell lung cancer: treatment good enough to compare. Brit J Cancer.　58(3):359-61, 1988

Paccagnella A. Favaretto A. Brandes A, et al. Cisplatin, etoposide, and ifosfamide in non-small cell lung carcinoma. A phase II randomized study with cisplatin and etoposide as the control arm. Cancer. 65(12):2631-4, 1990

Honda R. Fujita A. Inoue Y, et al. Cisplatin, ifosfamide and vindesine in the chemotherapy of non-small-cell lung cancer: a combination phase II study. Cancer Chemoth Pharm. 26(5):373-6, 1990.

Ruckdeschel JC. Finkelstein DM. Ettinger DS, et al. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 4(1):14-22, 1986

Klastersky J. Sculier JP. Ravez P, et al. A randomized study comparing a high and a standard dose of cisplatin in combination with etoposide in the treatment of advanced non-small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol. 4(12):1780-6, 1986.

Gandara DR. Wold H. Perez EA, et al. Cisplatin dose intensity in non-small cell lung cancer: phase II results of a day 1 and day 8 high-dose regimen. J Natl Cancer I. 81(10):790-4, 1989.

Gandara DR. Crowley J. Livingston RB, et al. Evaluation of cisplatin intensity in metastatic non-small-cell lung cancer: a phase III study of the Southwest Oncology

Group. J Clin Oncol. 11(5):873-8, 1993.

Cormier Y. Bergeron D. La Forge J, et al. Benefits of polychemotherapy in advanced non-small-cell bronchogenic carcinoma. Cancer. 50(5):845-9, 1982

Rapp E. Pater JL. Willan A, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer--report of a Canadian multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 6(4):633-41, 1988.

Cartei G. Cartei F. Cantone A, et al. Cisplatin-cyclophosphamide-mitomycin combination chemotherapy with supportive care versus supportive care alone for treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 85(10):794-800, 1993.

Quoix E. Dietemann A. Charbonneau J, et al. [Is chemotherapy with cisplatin useful in non small cell bronchial cancer at staging IV? Results of a randomized study]. [French] Bulletin du Cancer. 78(4):341-6, 1991.

Ganz PA. Figlin RA. Haskell CM, et al. Supportive care versus supportive care and combination chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer. Does chemotherapy make a difference?. Cancer. 63(7):1271-8, 1989.

Woods RL. Williams CJ. Levi J, et al. A randomised trial of cisplatin and vindesine versus supportive care only in advanced non-small cell lung cancer. Brit J Cancer. 61(4):608-11, 1990.

Cellerino R. Tummarello D. Guidi F, et al. A randomized trial of alternating chemotherapy versus best supportive care in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 9(8):1453-61, 1991.

Kaasa S. Lund E. Thorud E, et al. Symptomatic treatment versus combination chemotherapy for patients with extensive non-small cell lung cancer. Cancer. 67(10):2443-7, 1991.

Souquet PJ. Chauvin F. Boissel JP, et al. Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet. 342(8862):19-21, 1993.

Grilli R. Oxman AD. Julian JA. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: how much benefit is enough?. J Clin Oncol. 11(10):1866-72, 1993.

Marino P. Pampallona S. Preatoni A, et al. Chemotherapy vs supportive care in advanced non-small-cell lung cancer. Results of a meta-analysis of the literature. Chest. 106(3):861-5, 1994.

Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ. 311(7010):899-909, 1995.

Bunn PA Jr. Kelly K. New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future directions. Clin Cancer Res. 4(5):1087-100, 1998

中村　洋一、西條長宏. 臨床腫瘍最前線　No.7 肺癌化学療法ﾕ98.協和企画通信, 1998.

Fellous A. Ohayon R. Vacassin T, et al. Biochemical effects of Navelbine on tubulin and associated proteins. Semin Oncol. 16(2 Suppl 4):9-14, 1989.

Binet S. Fellous A. Lataste H, et al. In situ analysis of the action of Navelbine on various types of microtubules using immunofluorescence. Semin Oncol. 16(2 Suppl 4):5-8, 1989.

Crawford J. Update: vinorelbine (navelbine) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 23(2 Suppl 5):2-7, 1996.

. Burris HA 3rd. Fields S. Summary of data from in vitro and phase I vinorelbine (Navelbine) studies. Semin Oncol. 21(5 Suppl 10):14-9, 1994.

仁井谷　久暢、古瀬　清行、福岡　正博　他: 新規ビンカアルカロイド誘導体KW-2307(Vinorelbine)の臨床第I相試験. 癌と化学療法　21: 177-87, 1994.

古瀬　清行、大田　満夫、福岡　正博　他: 肺癌を対象とするKW-2307の早期第II相臨床試験. 癌と化学療法　21: 785-93, 1994.

古瀬　清行、絹脇　悦生、本宮　雅吉　他: 未治療非小細胞肺癌患者を対象とするKW-2307の後期第�相臨床試験. 癌と化学療法 21: 1941-7, 1994.

Le Chevalier T. Brisgand D. Douillard JY, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol. 12(2):360-7, 1994.

Wozniak AJ. Crowley JJ. Balcerzak SP, et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 16(7):2459-65, 1998.

古瀬　清行、河原　正明、西脇　裕　他、進行非小細胞肺癌に対するKW-2307, CDDP, MMCの3剤併用化学療法の第I-II相試験.　新薬と臨床　47(7): 1089-100, 1998.

Furuse M, Kawahara M, Nishiwaki Y, et al. Phase I/II study of vinorelbine, mitomycin, and cisplatin for stage IIIB or IV nonﾐsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:3195-3200, 1999

古瀬　清行、河原　正明、西脇　裕　他、非小細胞肺癌を対象に、シスプラチン、マイトマイシンと併用する化学療法において、KW-2307とビンデシンを比較する後期第II相比較試験. 新薬と臨床 47(7): 1101-13, 1998.

Depierre A, Chastang C, Quoix E, et al: Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: randomized trial. Ann. Oncol. 5: 37-42, 1994.

Perol M, Guerin JC, Thomas P, et al: Multicenter randomized trial comparing cisplatin-mitomycin-vinorelbine versus cisplatin-mitomycin-vindesine in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 14: 119-34, 1996.

Rowinsky EK. Donehower RC. Paclitaxel (taxol) [published erratum appears in N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1):75]. New Engl J Med. 332(15):1004-14, 1995

Eisenhauer EA. ten Bokkel Huinink WW. Swenerton KD, et al. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol. 12(12):2654-66, 1994

Tamura T. Sasaki Y. Eguchi K, et al. Phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel by 24-hour intravenous infusion. Jpn J Cancer Res. 85(10):1057-62, 1994

Tamura T. Sasaki Y. Nishiwaki Y. Saijo N. Phase I study of paclitaxel by three-hour infusion: hypotension just after infusion is one of the major dose-limiting toxicities. Jpn J Cancer Res. 86(12):1203-9, 1995

Rowinsky EK. Gilbert MR. McGuire WP, et al. Sequences of taxol and cisplatin: a phase I and pharmacologic study. J Clin Oncol. 9(9):1692-703, 1991

Bonomi P, Kim K, Chang A, et al: Phase III trial comparing etoposide(E) - cisplatin (C) versus taxol(T) with cisplatin-G-CSF versus Taxol-cisplatin in advancednon-smal cell lung cancdr. An Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) trial. Proc Am SocClin Oncol 15:382, 1996

Bonomi P. Kim K. Kusler J, et al. Cisplatin/etoposide vs paclitaxel/cisplatin/G-CSF vs paclitaxel/cisplatin in non-small-cell lung cancer. Oncology. 11(4 Suppl 3):9-10, 1997

Giaccone G. Splinter TA. Debruyne C, et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group [see comments]. J Clin Oncol. 16(6):2133-41, 1998

Gatzemeier U, Pawel J, Gottfried M, et al: Phase �｡ study of high-dose cisplatin(HD-cis) versus acombination of paclitaxel(TAX) and cisplatin(cis) in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Proc. Am. Soc Clin. Oncol. 17: 454a, 1998

C.P. Belani, R.B. Natale, J.S. Lee, et al: Randomized phase �｡ trial comparing cisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advanced and metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC). Proc. Am. Soc Clin. Oncol. 17:455a, 1998

Kelly K, Crowly J, Bunn P, et al: A randomized phase �｡ trial of paclitaxel plus carboplatin(PC) versus vinorelbine plus cisplatin(VC) in untreated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): A Southwest Oncology Group(SWOG) trial. Proc. Am. Soc Clin. Oncol. 18: 461a, 1999

Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D, et al: A multicenter randomzed trial of paclitaxel(175mg/m2) plus carboplatin(6AUC) in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 978.

Gatzemeier U, Rosell R, Belticher D, et al: Randomized Pan-Europian trial comparing paclitaxel/carboplatin versus paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 973.

Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol 18: 623, 2000.

Gelmon K. The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet. 344(8932):1267-72, 1994.

Cortes JE. Pazdur R. Docetaxel. J Clin Oncol. 13(10):2643-55, 1995.

Fossella FV. Lee JS. Murphy WK, et al. Phase II study of docetaxel for recurrent or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 12(6):1238-44, 1994.

Francis PA. Rigas JR. Kris MG, et al. Phase II trial of docetaxel in patients with stage III and IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 12(6):1232-7, 1994.

Burris H, Eckhardt J, Fields S, et al: Phase � trials of Taxotere with non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 12: 335, 1993(abstr 1116).

Cerny T. Kaplan S. Pavlidis N, et al. Docetaxel (Taxotere) is active in non-small-cell lung cancer: a phase II trial of the EORTC Early Clinical Trials Group (ECTG) .Brit J Cancer. 70(2):384-7, 1994.

Gandara DR. Edelman MJ. Lau D. Emerging role of docetaxel (Taxotere) in advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 26(3 Suppl 10):3-7, 1999.

田口　鐵男、古江　尚、仁井谷　久暢　他: 新規抗癌剤RP56976(Docetaxel)の第�汨蒲ﾕ床試験. 癌と化学療法　21(12): 1997-2006, 1994

横山　晶、栗田　雄三、渡辺　古志郎　他: 原発性肺癌に対するRP56976(Docetaxel)の前期第�相臨床試験　21(15): 2609-16, 1994.

工藤　翔二、日野　光紀、藤田　昭久　他: 非小細胞癌に対するRP56976(Docetaxel)の後期第�相臨床試験　21(15): 2617-23, 1994.

Kunitoh H, Watanabe K, Onoshi T, et al. Phase II trial of docetaxel in previously untreated advanced non-small-cell lung cancer: a Japanese cooperative study. J Clin Oncol. 14(5):1649-55, 1996

Belani CP. Docetaxel (Taxotere) in combination with platinum-based regimens in non-small cell lung cancer: results and future developments. Semin Oncol. 26(3 Suppl 10):15-8, 1999.

Belani CP, Einzig A, Bonomi P, et al: Multi-institutional phase � trial of docetaxel and carboplatin combination n patients with stage �｡B and �｢ non-small cell lung cancer. Lung Cancer 18:16, 1997(suppl 19)(abstr 52)

Capazzoli MJ, Belani CP, Einzig A, et al: Multi-institutional phase � trial of docetaxel and carboplatin combination in patients(pts) with stage �｡B and �｢ non-smal cell lung cancer(NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 479a, 1998(abstr 1845)

Belani CP, Bonomi P, Dobbs T, et al: Multicenter phase � study of docetaxel and cisplatin combination in patients with non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 16:462a, 1997(astr 1660)

Millward MJ, Zalcberg J, Bishop JF, et al: Phase �� trial of docetaxel and cisplatin in previously untreated patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 15: 750-8, 1997.

Le Chevalier, Belli L, Monnier A, et al: Phase � of docetaxel(Taxotere) and cisplatin in advanced NSCLC: An interim analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 14: 350, 1995(abstr 1059)

Androulakis N, Kourousis C, Kakolyris S, et al: First-line treatment of non-small cell lung cancer with docetaxel and cisplatin: Preliminary results of a phase � study. Ann Oncol 7: 98-9,1996(suppl 5)(abstr 468P)

Abbruzzese JL. Phase I studies with the novel nucleoside analog gemcitabine. Semin Oncol. 23(5 Suppl 10):25-31, 1996

田口　鐵男、古瀬　清行、福岡　正博　他: LY188011の第�汨且詞ｱ. 癌と化学療法 23(8): 1011-8, 1996.

塚越　茂、田口　鐵男: Gemcitabine Hydrochlorideの開発の経緯ならびに臨床薬理学的特徴. 癌と化学療法 26(7): 877-83, 1999.

福岡　正博、野田　起一朗、長谷川　和男　他: 塩酸Gemcitabine(LY 188011)の初期第�相試験. 癌と化学療法 23(13): 1813-24, 1996.

横山　晶、中井　裕之、米田　修一　他: 非小細胞肺癌に対する塩酸Gemcitabine(LY 188011)の後期第�相試験. 癌と化学療法23(12): 1681-8, 1996.

福岡　正博、根来　俊一、工藤　新三　他: LY188011(塩酸Gemcitabine)の非小細胞肺癌に対する後期第�相試験. 癌と化学療法23(13): 1825-32, 1996.

Anderson H, Tottier B, Nicolton M, et al: Phase �｡ study of Gemcitabine verus bet supportive care in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 18(suppl 1): 9, 1997.

Manegold C. Randomized studies with Gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer. Revista de Oncologia 1(suppl 2): 76-80, 1999

Manegold C. Bergman B. Chemaissani A, et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatin-etoposide: early results of a randomised phase II study in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 8(6):525-9, 1997

Perng RP. Chen YM. Ming-Liu J, et al. Gemcitabine versus the combination of cisplatin and etoposide in patients with inoperable non-small-cell lung cancer in a phase II randomized study. J Clin Oncol. 15(5):2097-102, 1997

Sandler A, Nemunaitis J, Denham C, et al: Phase �｡ trial of Gemcitabine plus Cisplatin versus Cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18(1): 122-30, 2000.

Cardenal F, Lopez-Cabrerizo MP, Anton A, et al: Randomized phase �｡ study of Gemcitabin-Cisplatin versus Etoposide-Cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 17(1): 12-8, 1999

Crino L, Scagliotti G, Ricci S, et al: Gemcitabine and Cisplatin versus Mitomycin, Ifosfamide, and Cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase �｡tudy of the Italian Lung Cancer Project. J Clin Oncol 17: 3522-30, 1999

古江　尚: 塩酸イリノテカン(CPT-11). 癌と化学療法　21(5): 709-17, 1994.

杉浦　孝彦、有吉　寛: Topoisomelase阻害剤. 癌と化学療法　19(13): 2140-5, 1992.

Rothenberg ML: CPT-11:An original spectrum of clinical activity. Semin Oncol 23(1) suppl 3: 21-6, 1996.

Taguchi T: Clinical studies of CPT-11 in Japan. Jpn. J. Cancer Chemother. 22(suppl 3): 277-83, 1995.

田口　鐵男、涌井　昭、仁井谷　久暢、他: 原発性肺癌に対するCPT-11の第�汨且詞ｱ. 癌と化学療法 17: 115-20, 1990.

福岡　正博、根来　俊一、仁井谷　久暢、他: 原発性肺癌に対するCPT-11. 週1回投与の臨床第�汨且詞ｱ. 癌と化学療法 17: 998-7, 1990.

Negoro S. Fukuoka M. Masuda N, et al. Phase I study of weekly intravenous infusions of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 83(16):1164-8, 1991

根来　俊一、福岡　正博、仁井谷　久暢、他: カンプトテシン誘導体CPT-11の原発性肺癌に対する後期第�相試験. 癌と化学療法 18: 1018-9, 1991.

Masuda N. Fukuoka M. Fujita A, et al. A phase II trial of combination of CPT-11 and cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. Br. J. Cancer 78: 251-6, 1998.

Masuda N, Fukuoka M, Negoro S, et al: Randomized trial comparing cisplatin(CDDP) and irinotecan(CPT-11) versus CDDP and vindesine(VDS) versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC),a multicenter phase �｡ study. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 459a, 1999(abstr 1774)

Niho S, Nagao K, Nishiwaki Y, et al: Randomized multicenter phase �｡ trial of irinotecan(CPT-11) and cisplatin(CDDP) versus CDDP and vindesine(VDS) in patient with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 492a, 1999(abstr 1897)

Ginsberg RJ, Vokes EE, Raben A. Non-small cell lung cancer, in DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA(eds): Cancer: Principles and Practices of Oncology, 5th ed, pp 858-911. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.

Perez CA. Bauer M. Edelstein S, et al. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation [published erratum appears in Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 Nov;12(11):2057]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 12(4):539-47, 1986

Perez CA. Stanley K. Grundy G, et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50(6):1091-9, 1982.

Higgins GA, Shields TW. Experience of the Veterans Administration surgical adjuvant group. In: Muggia F, Rozencweg M, eds. Lung Cancer: progress in therapeutic reseach. New York: Raven Press, 1979

Roswit B. Patno ME. Rapp R, et al. The survival of patients with inoperable lung cancer: a large-scale randomized study of radiation therapy versus placebo. Radiology. 90(4):688-97, 1968

Belani CP. Aisner J. Combined chemotherapy and radiation in locally advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 21(3 Suppl 6):79-90, 1994

Stanley K. Cox JD. Petrovich Z. Paig C. Patterns of failure in patients with inoperable carcinoma of the lung. Cancer. 47(11):2725-9, 1981

Perez CA. Stanley K. Rubin P, et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung. Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 45(11):2744-53, 1980

Perez CA. Bauer M. Edelstein S, et al. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 12(4):539-47, 1986

Perez CA. Stanley K. Grundy G, et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50(6):1091-9, 1982.

Johnson DH. Einhorn LH. Bartolucci A, et al. Thoracic radiotherapy does not prolong survival in patients with locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer [see comments]. Ann Intern Med. 113(1):33-8, 1990

Belani CP. Ramanathan RK. Combined-modality treatment of locally advanced non-small cell lung cancer: incorporation of novel chemotherapeutic agents. Chest. 113(1 Suppl):53S-60S, 1998

Gordon GS. Vokes EE. Chemoradiation for locally advanced, unresectable NSCLC. New standard of care, emerging strategies. Oncology. 13(8):1075-88, 1999

Cox JD. Azarnia N. Byhardt RW, et al. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0Gy to 79.2 Gy: possible survival benefit with greater than or equal to 69.6Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage III non-small-cell lung carcinoma: report of Radiation TherapyOncology Group 83-11. J Clin Oncol. 8(9):1543-55, 1990.

Saunders MI. Dische S. Grosch EJ, et al. Experience with CHART [published erratum appears in Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 Nov;21(6):1683]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 21(3):871-8, 1991.

Saunders MI. Dische S. Barrett A, et al. Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck and non-small-cell lung cancer: an interim report. CHART Steering Committee. Brit J Cancer. 73(12):1455-62, 1996.

Dillman RO. Seagren SL. Propert K, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. New Engl J Med. 323(14):940-5, 1990. Dillman RO. Herndon J. Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer I. 88(17):1210-5, 1996. Sause WT. Scott C. Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 87(3):198-205, 1995. Komaki R. Scott CB. Sause WT, et al. Induction cisplatin/vinblastine and irradiation vs. irradiation in unresectable squamous cell lung cancer: failure patterns by cell type in RTOG 88-08/ECOG 4588. Radiation Therapy Oncology Group. Eastern Cooperative Oncology Group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 39(3):537-44, 1997. Sause W, Kolesar P, Taylor D, et al. Five year result: Phase �｡ trial of regionally advanced unresectable non-small-cell lung cancer, RTOG 8808, ECOG 4588, SWOG 8992(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 453a, 1998 Le Chevalier T. Arriagada R. Quoix E, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: first analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl Cancer I. 83(6):417-23, 1991. Le Chevalier T. Arriagada R. Quoix E, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer. 10 Suppl 1:S239-44, 1994. Arriagada R, Le Chevalier T, Rekacewicz E, et al. Cisplatin-based chemoradiotherapy(CT) in patients with locally advanced noon-small-cell lung cancer(NSCLC): Late analysis of a French randomized trial(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 446a, 1997. Morton RF. Jett JR. McGinnis WL, et al. Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable non-small cell lung cancer. A randomized, phase III trial. Ann Intern Med. 115(9):681-6, 1991.

Mattson K. Holsti LR. Holsti P, et al. Inoperable non-small cell lung cancer: radiation with or without chemotherapy. European Journal of Cancer #Clinical Oncology. 24(3):477-82, 1988. Van Houtte P. Klastersky J. Renaud A, et al. Induction chemotherapy with cisplatin, etoposide and vindesine before radiation therapy for nonsmall-cell lung cancer. A randomized study. Antibiot Chemother. 41:131-7, 1988.

Planting A. Helle P. Drings P, et al. A randomized study of high-dose split course radiotherapy preceded by high-dose chemotherapy versus high-dose radiotherapy only in locally advanced non-small-cell lung cancer. An EORTC Lung Cancer Cooperative Group trial [see comments]. Ann Oncol. 7(2):139-44, 1996. Crino L. Latini P. Meacci M, et al. Induction chemotherapy plus high-dose radiotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 4(10):847-51, 1993. Anonymous. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 311(7010):899-909, 1995.

Marino P. Preatoni A. Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer. 76(4):593-601, 1995. Pritchard RS. Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis [published erratum appears in Ann Intern Med 1997 Apr 15;126(8):670]. Ann Intern Med. 125(9):723-9, 1996. Chan PY. Byfield JE. Kagan AR, et al. Unresectable squamous cell carcinoma of the lung and its management by combined bleomycin and radiotherapy. A clinical study of the enhanced results. Cancer. 37(6):2671-6, 1976. Landgren RC. Hussey DH. Barkley HT Jr, et al. Split-course irradiation compared to split-course irradiation plus hydroxyurea in inoperable bronchogenic carcinoma--a randomized study of 53 patients. Cancer. 34(5):1598-601, 1974. Perez CA. Bauer M. Emami BN, et al. Thoracic irradiation with or without levamisole (NSC :177023) in unresectable non-small cell carcinoma of the lung: a phase III randomized trial of the RTOG. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 15(6):1337-46, 1988. Schaake-Koning C. van den Bogaert W. Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. New Engl J Med. 326(8):524-30, 1992 Jeremic B. Shibamoto Y. Acimovic L, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol. 14(4):1065-70, 1996. Furuse M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol(17), 1999. Vokes E, Leopold K, Herndon J, et al. A randomized phase � study of gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine with cisplatin as indction chemotherapy(ind CT) and cocomitant chemoradiotherapy(XRT) for unresectable stage �｡ non-small cell lung cancer(NSCLC)(CALGB study 9431). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 459a, 1999. SauseW, Kolesar P, Taylor S, et al. A final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer. Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 117:358-364, 2000. Jeremic B. Shibamoto Y. Acimovic L, et al. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 13(2):452-8, 1995. Socinski MA. The current status of adjuvant chemotherapy for resected non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 26(5 Suppl 15):27-33, 1999. Slack NH. Bronchogenic carcinoma: nitrogen mustard as a surgical adjuvant and factors influencing survival. University surgical adjuvant lung project. Cancer. 25(5):987-1002, 1970. Brunner KW. Marthaler T. Muller W. Effects of long-term adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide (NSC-26271) for radically resected bronchogenic carcinoma. Cancer Chemotherapy Reports - Part 3. 4(2):125-32, 1973.

Shields TW. Higgins GA Jr. Humphrey EW. Matthews MJ. Keehn RJ. Prolonged intermittent adjuvant chemotherapy with CCNU and hydroxyurea after resection of carcinoma of the lung. Cancer. 50(9):1713-21, 1982. Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.BMJ. 311(7010):899-909, 1995

Holmes EC. Gail M. Surgical adjuvant therapy for stage II and stage III adenocarcinoma and large-cell undifferentiated carcinoma. J Clin Oncol. 4(5):710-5, 1986. Lad T, Rubinstein L, Sadeghi A. The benefit of adjuvant treatment for resected locally advanced non-small-cell lung cancer. The Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 6(1):9-17, 1988.

Feld R. Rubinstein L. Thomas PA. Adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with completely resected stage I non-small-cell lung cancer. The Lung Cancer Study Group. J Natl Cancer I. 85(4):299-306, 1993.

Figlin RA. Piantodosi S. A phase 3 randomized trial of delayed combination chemotherapy in patients with completely resected stage II and III non-small cell carcinoma of the lung. Chest. 106(6 Suppl):310S-312S, 1994. Niiranen A. Niitamo-Korhonen S. Kouri M, et al. Adjuvant chemotherapy after radical surgery for non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol. 10(12):1927-32, 1992. Ohta M. Tsuchiya R. Shimoyama M, et al. Adjuvant chemotherapy for completely resected stage III non-small-cell lung cancer. Results of a randomized prospective study. The Japan Clinical Oncology Group. J Thorac Cardiov Sur. 106(4):703-8, 1993. Wada H. Hitomi S. Teramatsu T. Adjuvant chemotherapy after complete resection in non-small-cell lung cancer. West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery [see comments]. J Clin Oncol. 14(4):1048-54, 1996. 一瀬　幸人. 術前、術後補助療法. プラクティカル内科シリーズ　肺癌. 福岡　正博、西條　長宏 編. p73-6, 南江堂. 東京, 1998 Meller SM, Adak S, Wagner H, et al. Prospective randomized rail of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stages � and �｡a non-smal cell lung cancer: An intergroup trial(E3590). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 465a, 1999(abstr 1793) Langer CJ. Induction or neoadjuvant therapy in resectable non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 26(5 Suppl 15):34-9, 1999. Kirschner PA. Lung cancer; preoperative radiation therapy and surgery. New York State Journal of Medicine. 81(3):339-42, 1981. Watanabe Y. Shimizu J. Oda M, et al. Aggressive surgical intervention in N2 non-small cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg. 51(2):253-61, 1991. Naruke T. Goya T. Tsuchiya R, et al. The importance of surgery to non-small cell carcinoma of lung with mediastinal lymph node metastasis. Ann Thorac Surg. 46(6):603-10, 1988. Pearson FG. DeLarue NC. Ilves R, et al. Significance of positive superior mediastinal nodes identified at mediastinoscopy in patients with resectable cancer of the lung. J Thorac Cardiov Sur. 83(1):1-11, 1982. Martini N. Kris MG. Flehinger BJ, et al. Preoperative chemotherapy for stage IIIa (N2) lung cancer: the Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann Thorac Surg. 55(6):1365-73, 1993. Burkes RL, Shepherd FA, Ginsberg RJ, et al. Induction chemotherapy with MVP in patients with stage �｡(T1-3, N2, M0) unresectable non-small cell lug cancer. The Toronto experience. Proc Am Soc Clin Oncol 3: 227, 1994(abstr A1078). Rosell R. Gomez-Codina J. Camps C, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. New Engl J Med. 330(3):153-8, 1994. Roth JA. Fossella F. Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 86(9):673-80, 1994. Pass HI. Pogrebniak HW. Steinberg SM, et al. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg. 53(6):992-8, 1992. Depierre A, Milleron B, Moro D, et al. Phase �｡ trial of neo-adjuvant chemotherapy (NCT) in resectable stage ��(except T1N0), �, �｡a non-small cell lung cancer (NSCLC): the French experience. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 465a, 1999(abstr 1792) Langer CJ, et al. Report of phase II trial of concurrent chemoradiotherapy with radical TRT (60 Gy), infusional 5-Fu, bolus CDDP and ETP for C stage IIIB and bulky IIIA NSCLC. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 26(3):469-78, 1993. Weiden PL. Piantadosi S. Preoperative chemotherapy (cisplatin and fluorouracil) and radiation therapy in stage III non-small-cell lung cancer: a phase II study of the Lung Cancer Study Group. J Natl Cancer I. 83(4):266-73, 1991. Strauss GM. Herndon JE. Sherman DD, et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in stage IIIA non-small-cell carcinoma of the lung: report of a Cancer and Leukemia Group B phase II study. J Clin Oncol. 10(8):1237-44, 1992. Rusch VW. Albain KS. Crowley JJ, et al. Surgical resection of stage IIIA and stage IIIB non-small-cell lung cancer after concurrent induction chemoradiotherapy. A Southwest Oncology Group trial. J Thorac Cardiov Sur. 105(1):97-104, 1993. Fleck J, Camargo J, Godoy D, et al. Chemoradiation therapy alone verus chemotherapy alone as a neoadjuvant treatment for stage �｡ non-small cell lung cancer: Preliminary report of a phase �｡, randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 12: 333, 1993(abstr A1108) 祖父江　友孝　他. 肺癌：診断と治療の現状、疫学：死亡・罹患の年次推移と将来予測. カレントテラピー 16: 998-1003, 1998. Fentiman IS. Tirelli U. Monfardini S, et al. Cancer in the elderly: why so badly treated? Lancet. 335(8696):1020-2, 1990. Monfardini S. Yancik R. Cancer in the elderly: meeting the challenge of an aging population. J Natl Cancer I. 85(7):532-8, 1993. Begg CB. Carbone PP. Clinical trials and drug toxicity in the elderly. The experience of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer. 52(11):1986-92, 1983 Giovanazzi-Bannon S. Rademaker A. Lai G, et al. Treatment tolerance of elderly cancer patients entered onto phase II clinical trials: an Illinois Cancer Center study. J Clin Oncol. 12(11):2447-52, 1994. Cascinu S. Del Ferro E. Catalano G. Toxicity and therapeutic response to chemotherapy in patients aged 70 years or older with advanced cancer. Am J Clin Oncol. 19(4):371-4, 1996. Martins SJ, Pereira JR, Ikari FK, et al. Chemotherapy with cisplatin and vinorelbine for elderly non-small cell lung cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 468a, 1999(abstr). Nguyen B, Sandler A, Denham C, et al. The safety and efficacy of gemcitabine plus cisplatin in the elderly chemonaive NSCLC patients. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 471a, 1999(abstr). Rosvold E, Langer CJ, McAleer C, et al. Advancing age does not exacerbate toxity or compromise outcome in non-small cell lung cancer patients receiving paclitaxel carboplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 478a, 1999(abstr). The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer I 91(1): 66-72, 1999. Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine + vinorelbine(GV) vs vinorelbine(V) alone in elderly or frail non-small cell lung cancer(NSCLC) patients. Interim analysis of a SICOG phase �｡ trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-6, 1999; Vienna, Austria. Abstract 987. Belani CP. Single agents in the second-line treatment of non-small cell lung cancer. Semin Oncol 25(3), suppl 8: 10-4, 1998. Rinaldi M, Della GM, Venturo I, et al. Vinorelbine as single agent in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 13: 360, 1994(abstr).

Pronzato P. Landucci M. Vaira F, et al. Failure of vinorelbine to produce responses in pretreated non-small cell lung cancer patients. Anticancer Res. 14(3B):1413-5, 1994 Santoro A, Maiorino L, Santoro M. Second-line with vinorelbine in theweekly monochemotherapy for the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 11: 130, 1994(suppl 1)(abstr) Negoro S, Fukuoka M, Niitani H, et al. A phase � study of CPT-11, a camptothecin derivative, in patients with primary lung cancer. CPT-11 cooperative study group. Gan To Kagaku Ryoho 18: 1013-9, 1991. Nakai H, Fukuoka M, Furuse K, et al. An ealy phase � study of CPT-11for primary lung cancer. Jpn J Cancer Chemother 18: 607-12, 1991.

Crino L, Mosconi G, Scagliotti F, et al: Salvage therapy with gemcitabine in pretreated advanced NSCLC. Proc Am Soc Clin Oncol 16: 446a, 1997(abstr). Murphy WK, Winn RJ, Huber M, et al. Phase � study of Taxol in patients with non-small cell lung cancer who have failed platinum containing chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 13:363, 1994(abstr) Ruckdeschel J, Wagner H, Williams C, et al. Second line chemotherapy for resistant, metastatic non-small cell lung cancer. The role of Taxol. Proc Am Soc Clin Oncol 13: 357, 1994(abstr) Socinski MA, Steagal A. Phase � trial of 96 hour paclitaxel infusion in patients with non-small cell lung cancer failing previous platinum based or short duration paclitaxel therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 16: 1735, 1997(abstr)

Hainsworth JD. Thompson DS. Greco FA. Paclitaxel by 1-hour infusion: an active drug in metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 13(7):1609-14, 1995. Kawahara M, Furuse K, Watanabe K, et al. Phase � study of docetaxel in patients with non-small cell lung cancer. Ann Oncol 5: 148-51, 1994(suppl) Gandara R, Vokes E, Green M, et al. Activity of docetaxel in platinum-treated non-small-cell lung cancer: Results of phase � multicenter trial. J Clin Oncol 18: 131-5, 2000. Fossella FV, DeVore R, Kerr J, et al. Phase �｡ trial of docetaxel 100mg/m2 or 75mg/m2 vs vinorelbine/ifosfamide for non-small cell lung cancer(NSCLC) previously treated with platinum-based chemotherapy(PBC). Proc AM Soc Clin Oncol 18: 460a, 1999(abstr). Shepherd F, Ramlau R, Mattson K, et al. Randomized study of Taxoter(TAX) versus best supportive care(BSC) in non-small cell lung cancer(NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 463a, 1999(abstr) Fossella FV. Lee JS. Shin DM, et al. Phase II study of docetaxel for advanced or metastatic platinum-refractory non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 13(3):645-51, 1995. Fossella FV. Lee JS. Berille J. Hong WK. Summary of phase II data of docetaxel (Taxotere), an active agent in the first- and second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 22(2 Suppl 4):22-9, 1995 Fosella FV. Single-agent docetael in patients with refractory non-small cell lung cancer. Oncology 7: 11-5, 1997(suppl). Burris H, Eckhardt J, Fields S, et al. Phase � trials of Taxotere in patients with non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 12: 35, 1993(abstr9) Robinet G, Kleisbauer JP, Thomas P, et al. Phase � study of docetaxel(Taxotere) in first and second line non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 16: 480a, 1997(abstr).